维普资讯 http://www.cqvip.com ・７４・ 中国航天医药杂志２００２年６月第４卷第３期 Ｍｅｄ Ｊ ＣＡＳＣ，Ｊｕｎ ２００２，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．３ 肥胖症的发病机制 张娜综述伍汉文审核 肥胖症是世界性的流行性疾病。在过去的几年，大多数 的研究主要是论证“肥胖基因”的表达与营养状态改变的关 系，最终影响大鼠的基因转录、ｍＲＮＡ的稳定性。而人类的肥 胖可能主要起因于遗传性的转染因子或调节因素的改变，肥 胖基因本身的转变则为次要Ｉ。Ｉ。本文重点讨论肽类调节因素 上腺皮质细胞中，前阿黑皮素（ｐｒｏ—ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｅｏｒｔｉｎ，ＰＯＭＣ）水 解成促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）、１３促脂解素（１３－１ｉｐｏｐｔｒｏｐｉｎ）， Ｂ内啡肽、 一黑色素细胞刺激素（￣，ＭＳＨ）。ＡＣＴＨ在酶的作用 下可继续降解为 —ＭＳＨ。黑色素皮质激素（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ，ＭＣ） 共有５种与Ｇ蛋白偶联的受体（ＭＣ—Ｒ），ＭＣ．１Ｒ至ＭＣ一５Ｒ。已 找到２种内源性ＭＣ—Ｒ拮抗蛋白，其中之一是ＡＧＲＰ。 —ＭＳＨ 由经ＭＣ４一Ｒ而抑制摄食。 瘦素也通过下丘脑ＭＣ系统抑制摄食，调节能量平衡；下 和体重控制模式，讨论肥胖症的发病机理。 １．肥胖症与肽类神经激素 肥胖症与抑制食欲的瘦素（１ｅｐｔｉｎ）、 一ＭＳＨ和增加食欲的 增食欲素（ｏｒｅｘｉｎ）、神经肽Ｙ（ＮＰＹ）、Ａｇｏｕｔｉ相关蛋白（ＡＧＲＰ） 等肽类神经激素关系密切。 瘦素由脂肪细胞产生。瘦素受体分布非常广泛，在下丘 脑主要起到抑制食欲，增加能量消耗的作用。也作为代谢信 号启动青春期发育，维持正常生殖活动 造血功能、免疫等。 增食欲素Ａ和增食欲素Ｂ最初仅在下丘脑的侧部和睾丸中 发现，但目前发现增食欲素在肠壁有合成和反应。肠道和中 枢的增食欲素共同调节能量动态平衡１２１。肠道的增食欲素Ａ 可以经简单扩散从血中快速通过血脑屏障到达脑组织Ｉ Ｉ。增 食欲素的主要功能是刺激能量消耗，增加摄食行为。 神经肽Ｙ（ＮＰＹ）是中枢瘦素的作用中介。ＮＰＹ的增加食 欲的作用强于增食欲素，同时引起大鼠对食物的注意，而瘦 素的作用与此相反１４１。小鼠脑脊液途径给予瘦素抑制下丘脑 的ＮＰＹ的合成，而腹膜途径给予瘦素，下丘脑的ＮＰＹ浓度无 改变 Ｊ。不论什么途径给予瘦素，增食欲素均随瘦素的给予 而减少。实验还表明人类脂肪细胞上的ＮＰＹ受体控制脂肪分 丘脑ＡＧＲＰ增高时，拮抗ＭＣ系统引起肥胖；当下丘脑的 ＭＣ一４Ｒ出现缺陷，ＭＣ一４Ｒ对瘦素抑制摄食作用无反应也出现 肥胖。这两种情况瘦素水平均明显高于正常Ｉ Ｉ。人类的肥胖 症患者大多具有高血清瘦素，原因之一是下丘脑的ＭＣ．４Ｒ对 瘦素不反应，但中枢以外的ＭＣ．Ｒ是否对血中大量的瘦素仍 有反应，使高血清瘦素兴奋黑色素细胞的ＭＣ—Ｒ，而发生黑棘 皮病，还有待实验证实。 垂体和循环血中的ｐ．内啡肽、ｐ一促脂解素和ＡＣＴＨ的 浓度受下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）调节。而 ＣＲＨ和下丘脑一垂体．肾上腺皮质（ＨＰＡ）的分泌和活性受昼 夜变化、药理诱导的调节外，还受瘦素、ＮＰＹ和增食欲素的调 节。瘦素抑制鼠ＨＰＡ的活性，也明显地使压力下鼠的ＣＲＨ表 达和ＡＣＴＨ反应减少。提示糖皮质激素对ＨＰＡ轴的反馈可以 被瘦素所改变，瘦素是一种直接或间接作用于ＨＰＡ轴而起 调节作用的信号Ｉｓｌ。ＮＰＹ在年青人促进睡眠、抑制ＣＲＨ、 ＡＣＴＨ和糖皮质激素释放，抑制ＨＰＡ轴１９Ｉ。增食欲素Ａ、Ｂ提 解和脂肪细胞的瘦素分泌Ｉ １。所以说在中枢瘦素抑制ＮＰＹ的 合成，在外周ＮＰＹ瘦素的分泌。ＮＰＹ和增食欲素虽然都 与瘦素的作用相反，但在调节和作用环节上是有区别的。 １９２７年，发现ａｇｏｕｔｉ小鼠当皮毛从黑色转为黄色，即产 生肥胖。过去认为正常时ａｇｏｕｔｉ蛋白（ＡＧＲＰ）仅由毛囊产生。 新的放射免疫测定方法发现大鼠循环血中、下丘脑和肾上腺 组织液中均存在ＡＧＲＰ，而且人类的体细胞也产生ＡＧＲＰ。也 高大鼠的基础皮质激素的分泌。但不影响由大量ＡＣＴＨ刺激 下和其它因素影响下产生的皮质激素的分泌Ｉｍ１。人类常常在 压力大时出现摄食增加现象，ＮＰＹ和增食欲素增加，进食使 脂肪细胞增多，导致瘦素分泌增加，缓解压力下Ｈ—Ｐ—Ａ的活 性。多食可作为某种精神满足刺激Ｂ一内啡肽分泌，由于内源 性类阿片肽可导致自身成瘾，长期反复增高的Ｂ一内啡肽自 身成瘾则加重多食，形成恶性循环。肥胖症的高Ｂ一内啡肽血 症，也造成肥胖症治疗上的困难。 证实了大鼠进食和禁食状态下，下丘脑有不同的基础ＡＧＲＰ 释放。禁食状态下大鼠的下丘脑ＡＧＲＰ释放可３倍高于正常 ２．肥胖症与高血清瘦素 进食的大鼠，瘦素抑制禁食状态的ＡＧＲＰ，但因禁食状态下体 内的血瘦素减少，ａｇｏｕｔｉ蛋白增加，产生强烈的食欲”Ｊ。 下丘脑减少食欲的调节因素还有 ．ＭＳＨ， —ＭＳＨ来源于 前阿黑皮素（ｐｒｏ—ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ，ＰＯＭＣ）。在垂体前叶的促肾 作者单位：４１０００６ 湖南省医学高等专科学校临床系内科教研室 （张娜）；湖南医科大学附属二医院内分泌研究所（伍汉文） 肥胖症患者绝对血清瘦素水平增高除了上述原因外，还 因为肥胖症伴有瘦素低钝的昼夜波动和较低的脉冲频率。而 节律性波动的激素分泌可以保持受体的敏感，并提高组织的 反应性。且夜间瘦素的水平低，导致夜间食欲抑制消失，而引 起体重增加。 也有人认为肥胖症患者绝对血清瘦素水平增高与瘦素 、 ｌ 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国航天医药杂志２００２年６月第４卷第３期 Ｍｅｄ Ｊ ＣＡＳＣ，Ｊｕｎ ２００２，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．３ 。７５。 抵抗和血脑屏障作用有关。研究瘦素抵抗的分子机制，发现 瘦素诱导下丘脑的ＳＴＡＴ３（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ． ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）信号。ＳＴＡＴ３是一种由瘦素活性转染因子，瘦素 功能经此途径进行信号转导。该实验提示小鼠喂食高脂饮 的内分泌调节的假设” 。用直接双倍标记法和洗脱残余法也 证实，瘦素的受体的免疫活性大量存在于增食欲素神经元 上。下丘脑侧部含ＭＣ的神经元明显有增食欲素免疫活性 ＩＩ９１。 食，瘦素经两条途径诱导出瘦素抵抗。一方面是下丘脑 的活动位点明显缺陷，使外周瘦素兴奋ＳＴＡＴ３信号明显受限 制。另一方面是瘦素敏感的下丘脑神经元细胞内ＳＴＡ％活化 长期禁食使下丘脑．垂体．甲状腺（Ｈ．Ｐ．Ｔ）轴下调，使得 能量消耗减少，下丘脑的ＭＣ系统在禁食诱导下调Ｈ－Ｐ－Ｔ轴 起作用ｍ】。瘦素和ｄ．ＭＳＨ增加禁食鼠的下丘脑释放ＴＲＨ， ＡＧＲＰ阻断这个作用，而且对血ＴＳＨ和血 产生长期的抑 信号缺陷…】。 有证据认为这些下丘脑活动位点的缺陷可能是ＭＣ－４Ｒ 的变化。ＡＧＲＰ对抗ｄ．ＭＳＨ兴奋ＭＣ．４Ｒ抑制摄食的作用， 而产生肥胖。这种肥胖鼠的ＭＣ．４Ｒ对瘦素抑制摄食的作用 无反应，然而无肥胖的小鼠ＭＣ．４Ｒ有反应。提示肥胖产生了 瘦素抵抗。具有对瘦素抵抗的ＭＣ．４Ｒ的小鼠，其它减少食欲 的因素没有出现阻断现象，也不阻断ＮＰＹ增加食欲作用。指 出除瘦素以外其它的神经调解作用是，或者ＭＣ．４Ｒ的 制。但ＡＧＲＰ单独并不能引起ＴＲＨ的释放，而是对抗瘦素和 ｄ．ＭＳＨ。 高脂肪饮食诱导肥胖症，存在个体之间易感性不同，目 前认为这种易感性不同是因小鼠的下丘脑神经元活性不 同。用Ｃ５７Ｂ１／６小鼠，在高脂肪饮食下，一些变得肥胖，而另 一些不增重。用ｃ．１ｏｓ作为标记，显示饮食诱导肥胖的小鼠下 丘脑的ｃ．ｆｏｓ免疫活性神经元显著性增加。而且，在饮食诱导 的肥胖小鼠从高脂肪转换为低脂肪，或高ｎ．３多不饱和脂肪 酸饮食时，增重和脂肪贮存显著减少，下丘脑的ｃ－ｆ０ｓ免疫活 性神经元显著性减少。研究也显示血瘦素／脂肪组织的比率 信号在下游起作用” 。 瘦素由脂肪细胞分泌，通过血脑屏障（ＢＢＢ）后，在下丘脑 起调节体重和能量平衡的作用。最近发现ＢＢＢ的作用具有动 态性、交互性。交互式的ＢＢＢ有助于调节肽从外周到中枢神 在饮食抵抗的小鼠比饮食诱导肥胖的小鼠高三倍，这与饮食 抵抗小鼠较少的脂肪贮存有关。进一步肯定，增加相关神经 元的活性是体重调节的关键，相关神经元活性高的小鼠饮食 诱导容易导致过度脂肪贮存。而且，高脂肪饮食诱导的过度 经和从中枢神经到外周的通过。具有亲脂性的肽简单扩散通 过ＢＢＢ。而有些肽通过饱和传递系统高效率的进、出ＢＢＢ。这 个饱和传递系统传送瘦素而不是小肽ＮＰＹ、增食欲素Ａ和 Ｂ、ＡＧＲＰ。饱和传递的某些成份可以上调或下调，因此ＢＢＢ 在外周和中枢神经之间在肽的沟通中起到动态作用” 。肥胖 症不是由于瘦素的运转系统本身缺陷，而是由于饱和传递系 统的饱和或下调所致。 ３．食欲和体重调节模式 下丘脑调节体重和食欲的因素有复杂的交互作用和时． 空模式。分为分离的食欲驱动和增食欲网，ＮＰＹ“ 、ＮＥ、１３氨 脂肪贮存和下丘脑神经元活性增高，可以通过减少饮食中的 脂肪含量纠正 ”。 综上所述，正常情况下，ＮＰＹ、ＧＡＢＡ等构成食欲驱动因 素，促使动物注意食物，这些因素与增食欲素、ＡＧＲＰ一起形 成一个强大的增食欲网，以保证机体的能量获取。短期禁食， 抑制瘦素基因的表达，兴奋增食欲素的基因表达；长期禁食， 则下丘脑的ＨＰＴ轴下调，抑制能量消耗。高脂肪饮食可诱导 肥胖症、改变相关下丘脑神经元的活性，具有不同的个体差 异，这种因饮食诱导的肥胖症有部分是可逆的。 ４．小结 基丁酸（ＧＡＢＡ）等与食欲驱动关系密切，与增食欲素和ＡＧＲＰ 共同形成增食欲网” 。实验得出结论为增食欲素可能参加短 期能量平衡调节，由血糖降低开始摄食到进食后终止” 。用 原位杂交组化方法，发现食物增加肥胖小鼠下丘脑的增 食欲素原基因的表达，而不食物则减少肥胖小鼠下丘脑 的增食欲素原基因的表达，同时ＮＰＹ也同步增加或减少。这 种下丘脑增食欲素基因随食物供给而上调或下调的作用不 抑制摄食的瘦素、ｄ．ＭＳＨ和增加摄食的增食欲素、ＮＰＹ、 ＡＧＲＰ在食欲和体重调节中具有复杂的交互关系。正常情况 下机体有多重保证能量摄入的机制，一旦禁食，机体形成强 大的觅食驱动力量和无法抗拒的食欲，而达到进食的目的， 从而保证机体的能量供应。但持续营养摄入过多，能量消耗 不足，可通过各种途径形成高瘦素血症和瘦素抵抗，使瘦素 失去正常的体重调节功能，诱导肥胖症的发生。这种饮食诱 导的肥胖症存在个体差异，而且可以通过控制饮食部分地纠 正。肥胖症患者的血中高瘦素不能抑制ＮＰＹ和血中１３．内啡 肽增加，造成减肥困难。 参考文献 需要瘦素的参与“ ，所以肥胖症患者单纯依靠禁食减肥效果 将很小。增食欲素对食物供应的敏感变化，是大脑对低能量 供应状态时的一种警觉系统，对能量可能过度消耗作出保护 性防范 】。这也符合进化过程，在过去漫长的时间里，是一个 经常发生饥饿的世界。个体应有高效的能量储备，以度过可 能要发生的饥饿。 降低食欲的信号有瘦素、ｄ．ＭＳＨ、胰高血糖肽（ＧＬＰ－１） 等，起到分散对食物的注意力、减低食欲和终止摄食的神经 编码。其机理可能是在下丘脑的触突后水平中断ＮＰＹ的传出 和活性。或是单独受ＡＧＲＰ调节，或是受ＮＰＹ、ＡＧＲＰ、ＧＡＢＡ 等神经元的共同影响Ｈ６］。鼠和灵长类的瘦素、增食欲素和 １ Ｇｏｏｄ ＤＪ．Ｈｏｗ ＴｉＩｇｈｔ Ａｒｅ Ｙｏｕｒ Ｇｅｎｅｓ？Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ，２０００，３７ （４）：２８４—２９８ ２ Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ ＡＬ，Ｌｉｕ Ｍ．Ｏｒｅｘｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｔ． ＮＰＹ细胞在下丘脑有突触交互联系，新的环路支持新陈代谢 维普资讯 http://www.cqvip.com ・７６・ 中国航天医药杂志２００２年６月第４卷第３期 Ｍｅｄ Ｊ ＣＡＳＣ，Ｊｕｎ ２００２，Ｖｏｌ ４，Ｎｏ．３ ａｎｏｃｏｎｉｎ．４ ｒｅｃｅＤｔｏｒ－ｄｅ ｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｔｏ ａｎｏｒｅｅｔｉｃ ａｎｄ ｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｐｅｐ— Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２４（４）：９４１—５１ ３ Ｋａｓｔｉｎ ＡＪ．Ａｋｅｒｓｔｏｍ Ｖ．Ｏｒｒｅｘｉｎ Ａ ｂｕｔ ｎｏｔ ｏｒｅｘｉｎ Ｂ ｒａｐｉｄｌｙ ｅｎｔｅｒｓ ｂｒａｉｎ ｆｒｏｍ ｂｌｏｏｄ ｂｙ ｓｉｍｐｌｅ ｄｉｆｕｓｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９９， ｔｉｄｅｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９９，２１（１）：１１９－２２ Ｋａｓｔｉｎ ＡＪ，Ｐａｎ Ｗ，Ｍａｎｅｓｓ ＬＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｌｏｏｄ— ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ：ｓｏｍｅ ｕｎｕｓｕａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１９９９，８４８ ２８９（１）：２１９—２３ ４ Ａｍｍａｒ ＡＡ，Ｓｅｄｅｒｈｏｌｍ Ｆ，Ｓａｉｔｏ ＴＲ．ＮＰＹ—ｌｅｐｔｉｎ：ｏｐｐｏｓｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ａｐｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｏｎｓｕｍｍａｔｏｒｙ ｉｎｇｅｓｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｓｅｘｕａｌ ｂｅ （１．２）：９６．１００ ｌ４ Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．Ｏｒｅｘｉｎｓ ａｎｄ ｏｒｅｘｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｈａｖｉｏｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ ｌｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０００，２７８（６）：１６２７一 ｌ６３３ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ，１９９９，３０；８５（１）：２５—３０ Ｋａｌｒａ ＳＰ，Ｄｕｂｅ ＭＧ，Ｐｕ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ａｐｐｅｔｉｔｅ—ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ５ Ｂｅｃｋ Ｂ，Ｒｉｃｈｙ Ｓ．Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／ｏｒｅｘｉｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｅｐ ｔｉｄｅ Ｙ：ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｎｅｒｇｙ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ． ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，１９９９，２０（１）：６８—１００ Ｃａｉ ｘＪ，Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ ＰＳ，Ｈａｒｒｏｌｄ Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｏｒｅｘｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｆｅｅｄｉｎｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９９，２５８（１）：１１９—２２ ６ Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ Ｌｅ Ｇａｌａ Ｃ，Ｌａｆｏｎｔａｎｂ Ｍ，Ｒａｕｆａｓｔｅａ Ｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＰＹ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ １９９９，４８（１１）：２１３２—７ Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｙ，Ｕｅｔａ Ｙ，Ｓｅｒｉｎｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｏｄ ｒｅｓｔｉｃｔｒｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｐｒｅｐｒｏ・ｏｒｅｘｉｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｏｂｅｓｅ ａｄｉｏｃｙｔｐｅｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２０００，４７５（２）：１５０—１５６ ７ Ｕ ＪＹ，Ｆｉｎｎｉｓｓ Ｓ，Ｙａｎｇ ＹＫ，ｅｔ ａ１．Ａｇｏｕｔｉ—ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ・ｌｉｋｅ ｉｍ・ ｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｅ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｂｕｌｌ，２０００，５１（６）：５１５．２１ Ｈｏｒｖａｔｈ ＴＬ，Ｄｉａｎｏ Ｓ，ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ ＡＮ．Ｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｎｄ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｉｎ ｓｅＦｕｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０００，１４１（６）：１９４２—５０ ８ Ｏａｔｅｓ Ｍ，Ｗｏｏｄｓｉｄｅ Ｂ，Ｗａｌｋｅｒ ＣＤ．Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｅｐｔｉｎ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｒａｔｓ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｓｔｒｅｓｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ Ｐａｒｔｌｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ（ｏｒｅｘｉｎ）ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｏｄｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｉｍａｔｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｃｉｒｃｕｉｔ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｍａｔｅｒｎａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ，２０００，３７（４）：３６６— ３７６ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９９，１９（３）：１０７２—８７ Ｈａｋａｎｓｓｏｎ Ｍ，ｄｅ Ｌｅｃｅａ Ｌ，Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ ＪＧ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｎｄ ＳＴＡＴ３．ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉ￣ｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ９ Ａｎｔｏｎｉｊｅｘｒｉｃ １Ａ，Ｍｕｒｃｋ Ｈ，Ｂｏｈｌｈａｈｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、‘ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｌｅｅｐ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＡＣＴＨ ａｎｄ ｃｏｎｉｓｏｌ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｌａｔｅｒａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１９９９，１ １（８）：６５３・６３ Ｋｉｍ ＭＳ，Ｓｍａｌｌ ＣＪ，Ｓｔａｎｌｅｙ ＳＡ，Ｍｏｒｇａｎ ＤＧ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｏ—ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ａｘｉｓ ｍｅｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３９（８）：１４７４—１４８１ Ｍａｌｅｎｄｏｗｉｃｚ ＬＫ，Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ Ｃ，Ｎｕｓｓｄｏｒｆｅｒ ＧＧ．Ｏｒｅｘｉｎｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｔｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｅｌｌｓ，ｔｈｒｏｕｓｈ ｔｈｅ ａｃ— ａｎｄ ｍａｙ ｍｅｄｉａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ．Ｃｌｉｎ ｌｍｒｅｓｔ，２０００，１０５（７）： １００５．１１ ２ｌ ｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，７０（４—６）：１８５ ８ Ｅ１一Ｈａｓｃｈｉｍｉ Ｋ，Ｐｉｅｒｒｏｚ ＤＤ，Ｈｉｌｅｍａｎ ＳＭ，ｅｔ ａｌ＿Ｔｗｏ ｄｅｆｅｃｔｓ ｃｏｎｔｉｂｕｔｒｅ ｔｏ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｄｉｅｔ— Ｘｉｎ 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