基于图论的复杂脑网络分析在精神疾病中的研究进展

JournalofKunmingMedicalUniversity

CN53-1221R

基于图论的复杂脑网络分析在精神疾病中的研究进展

和梦鑫1），平亮亮2），许秀峰1）（1）昆明医科大学第一附属医院精神科，云南昆明650032；2）大理州第二人民医院精神科，云南大

理671000）

］近年来基于图论的复杂脑网络分析，为精神疾病从全脑分析的角度提供了新的视角。根据其网络属［摘要

性的改变获得相关疾病的潜在神经机制和可能的生物学标记。介绍复杂脑网络基本概念，并对精神疾病的研究结果进行综述。

］复杂脑网络；精神疾病；小世界网络；Rich-club网络［关键词

［中图分类号］R749［文献标志码］A［文章编号］2095－610X（2019）05－0129－06

ResearchProgressofComplexbrainNetworksbasedonGraph

TheoryinMentalDiseases

）））HEMeng-xin１，PINGLiang-liang２，XUXiu-feng１（1）Dept.ofPsychology，The1stAffiliatedofKunmingMedicalUniversity，KunmingYunnan650032；２）

Dept.ofPsychology，The2ndPeople'sHospitalofDali，DaliYunnan671000，China）

［Abstract］Inrecentyears，theanalysisofcomplexbrainnetworksbasedongraphtheoryprovidesanew

perspectiveformentaldiseasesfromtheperspectiveofwholebrainanalysis.Theunderlyingneuralmechanismsandpossiblebiologicalmarkersoftherelevantdiseaseareobtainedbasedonchangesintheirnetworkproperties.Thisarticleintroducesthebasicconceptsofcomplexbrainnetworksandsummarizesthefindingsofmentaldiseases.

［Keywords］Complexbrainnetworks；Mentaldiseases；Small-worldnetwork；Rich-clubnetwork与脑肿瘤、痴呆和中风等神经系统疾病不同，所有精神疾病的神经机制仍不清楚。随着神经科学研究方法的进展，增加了人类对大脑的理解。精神放射影像学的发展可以使研究从结构到功能进一步探索脑的正常与异常，对精神疾病的诊断、治疗起到重要作用[1]。并且能够从功能到结构网络的角度去研究主要精神障碍的异常脑网络[2]。图论是用来描述网络特征的工具（比如社会网络、互联网网络等），人类大脑的结构与功能脑网络都可能呈现出一种小世界网络（Small-worldnetwork）和Rich-club网络。基于图论的复杂网络分析可以

评估大脑所有区域的整体连接模式，这是一种开创性的研究，这种研究将大脑构建成各个脑区相互连接的复杂网络[3]。本文介绍复杂脑网络及其涉及的基本概念，并对于其相关的精神疾病进行综述。

1复杂脑网络

复杂脑网络的很多概念来自于图论（Graphtheory），而图论最早可以追溯至欧拉（LeonhardEuler）发表的关于哥尼斯堡七桥问题的论文[3]。欧拉忽略研究对象的长短、体积、性质，而将两座小

］2019－01－13收稿［收稿日期

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（81660237）；云南省科技计划基金资助项目[2017FE468(-176)]；云南省卫生内

设研究机构基金资助项目（2018NS0109）

］和梦鑫（［作者简介1993～），女，河南开封人，在读硕士研究生，主要从事生物精神病学研究工作。［通信作者］许秀峰，E-mail:xfxu2004@sina.com

130昆明医科大学学报第40卷

岛和河的两岸分别抽象为4个点，七座桥抽象为7条线，开创了拓扑研究的先河。随着图论理论与应用的不断发展，1998年Watts和Strogatz提出了小世界网络（Small-worldnetwork）[4]模型，标志着脑网络建构进入一个新的阶段，即复杂网络阶段。1.1复杂脑网络基本概念

基于图论的复杂脑网络主要包括“节点”和“边”2个参数，其中将人类大脑的每一个脑区视作相对应的“节点”，将各个脑区之间的连接作为

，进而构建出人类大脑的脑网络。近几年使用“边”

最多的使用功能磁共振成像（fMRI）构建功能网络和弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）

构建结构网络。大脑区域的划分最常用的Brodmann脑区划分法[5]、MNI脑区自动划分法[6]等方法。构建脑网络后做近一步分析复杂脑网络特征中最常用的度量值分为两类：一类是计算各节点属性（局部：密集互连的大脑区域组执行特殊处理程

）序的能力；一类是网络的整体属性（整体：全局

）信息通信的效率或处理信息的能力，常见的包括

小世界网络和Rich-club网络，它们代表了大脑处理关键信息的不同处理模式[7]。（脑网络研究流程和研究，见图1。

图1脑网络研究流程和研究Fig.1Brainnetworkresearchprocess

小世界网络

小世界网络具有较高的聚类系数和最短路径长度，将随机网络作为基准，如果所研究网络相对于随机网络具有较大的聚类系数（clusteringcoefficient，C）和近似的最短路径长度（shortestpathlength，L），即γ=Creal/Crandom>1，λ=Lreal/Lrandom~1（Crandom：随机网络的聚类系数，Creal：真实网络的聚类系数;Lrandom：随机网络的最短路径长度，Lreal：真实网络的最短路径长度），则该网络属于“小世界”网络范畴，σ=γ/λ来衡量“小世界”特性，当σ>1时网络具有“小世界”属性，且σ越大“小世界”属性越强[4]。

小世界网络的整体是通过参数最短路径长度（shortestpathlength，Lp）和全局效率（globaleffciency，Eglob）来测量的。Lp是对网络的信息传输起到重要的作用，刻画了网络中各个节点见信息传递的最优路径，通过最短路径可以更快的

1.2

传递信息。Eglob衡量信息在全脑的交换效率，因此Lp越短、Eglob越高，则网络节点间传递信息的速率越快[8]。

小世界网络的局部是通过参数聚类系数（clusteringcoefficient，Cp）和局部效率（localefficiency，Eloc）测量。Cp衡量的是网络集团化，表示某一节点的邻居间互为邻居的可能4。Eloc衡量信息在局部的交换能力，因此Cp和Eloc度量网络局部信息传输能力，也在一定程度上反应网络防御随机攻击的能力，Cp越强、Eloc越高网络防御攻击能力越强[9]。1.3Rich-club网络

Rich-club网络即富人俱乐部网络（rich-clubconnectivity，RCC）[10]：在网络中有一些连接量非常高的节点，这些点定义为富节点（Richclubhubs），它们连接一个个大脑模块，将重要脑区的功能进行整合，共同成为整个脑功能网络的核心，在信息加工及传递中发挥重要作用，其余节点定义

第5期

和梦鑫，等．基于图论的复杂脑网络分析在精神疾病中的研究进展131

为非富节点（NonrichClubHubs）。富节点之间以很高的概率相连构成，之间的距离都很短。研究中常常将其连接分为三类：一类富节点与富节点之间的连接；一类富节点和非富节点之间的链接；）的情绪、认知改变等与异常躁狂或正常间歇性

脑功能和结构及其网络改变，这有助于确定区分这些疾病及其状态的神经生物学标志，从而有助于制定更好的治疗策略并改善治疗效果[19-20]。

一类非富节点和非富节点之间的链接[10]。例如：有研究发现精神症患者RichClubHubs之间的连接密度显著下降，提示精神症可能破坏了大脑全局连接[11]。

2

复杂脑网络在精神疾病中的应用

2.1

抑郁症

有研究表明，抑郁症（majordepressivedisorder，MDD）与大脑内部结构和功能连接改变有关[12]。复杂脑网络分析为抑郁症患者机制的研究提供了新的支持。

2.1.1小世界网络Singh等[13]对结构网络进行了分析，发现抑郁症患者的小世界网络较健康对照组较弱，抑郁组的特征是最短路径长度（Lp）与健康对照组比较长，老年抑郁症患者Lp更长，并且全局效率（Eglob）较健康对照组降低[14]。Singh等[13]还发现在一系列区域中发生改变的节点间的连接，左侧前扣带回ACC和左侧颞下回连接减少，左侧颞中回和双侧额叶眶回连接增加。最近一项研究[15]提示抑郁症患者组局部脑区间连接异常，并强调默认网络与额叶、丘脑、尾状核节点间的结构连接的改变，可能是与难治性抑郁症相关的主要神经生物学特征。Lu[16]及其同事在研究[中发现与健康对照组相比，抑郁症患者的小世界网络属性σ）显着下降。同时，抑郁症患者的子网络明显减少，发现眶额叶和丘脑异常的结构网络，导致边缘系统的不平衡，可能是早期药物治疗抑郁的关键。

2.1.2Rich-club网络目前尚未有研究抑郁症患者的结构网络的Rich-club网络，但是在抑郁症功能网络研究中，抑郁组脑网络符合Rich-club网络，并且其较健康组Rich-club密度减小，反映了由抑郁症患者组中枢节点的减少引起的脑网络的重新配置[17]。

2.2双相情感障碍

双相情感障碍（bipolardisorder，BP）和抑郁症是常见的情感障碍，由于多数双相情感障碍在疾病的大多数发作中均表现为抑郁发作，导致两种疾病的鉴别诊断困难[18]。神经影像学研究的重点是研究双相情感障碍患者在不同状态（抑郁、

2.2.1小世界网络在功能脑网络研究中，双相情感障碍组与健康对照组σ>1，说明其具有小世界网络属性，并发现双相情感障碍I型患者在发作期间表现出Lp增长[21]。另一项功能脑网络包括双相情感障碍I型和II型患者研究表明与健康对照组比较的特征是Cp增大和Eglob降低[22]。Wang等[23]研究结构网络发现双相情感障碍组与健康对照组相比，σ>1都具有小世界网络属性，双相患者表现出异常的全球特性，包括Lp增长，Eglob和Eloc降低。双相患者主要在顶叶，前额，枕叶和小脑区域中显示异常的节点参数（节点强度，节点效率和节点中间性）。S.O’Donoghue等[24]提出双相患者的Cp和Eglob与健康对照组相比显着降低。此外，患者在某些局部区域中显示出较弱的子网连接。全球和局部效率的降低，和局部脑区连接异常为双相情感障碍提供了进一步的神经功能解剖学的证据，有可能作为双相情感障碍的生物学标记[24]。

2.2.2Rich-club网络在Wang等[23]的研究中发现与健康对照组相比，双相患者显示出富节点与非富节点的连接减少。S.O’Donoghue等[24]研究提示了Rich-club网络分析显示患者的密度显着降低，大多数研究表明双相组与对照组相比Rich-club存在差异。为以后的双相情感障碍的研究提供了线索。2.3精神症

精神症是一种大脑区域[25]连通性下降的精神疾病，复杂脑网络分析从全脑角度为研究精神机制提供了全新视角。

2.3.1小世界网络在全脑水平，研究证据表明健康对照组和精神症患者组存在小世界网络特性[26]。功能性脑网络[27]和结构性脑网络[28-29]的研究提示，精神症患者的脑网络信息转播效率低于健康对照组。当代理论认为精神症的复杂临床表现与不同大脑区域之间的异常或者异常连接有关，而不是单独的区域内的异常，因此在研究中强调大脑的整合过程，最主要的是连接。在精神症的病理生理学中这种概念可以替代的描述为人脑中单独的神经网络之间信息交换效率的异常。Wang等[30]使用任务态fMRI研究精神症的脑功能网络并同时考察其结构异常，同样

（132昆明医科大学学报第40卷

也发现Eloc下降，在双侧背侧前扣带回灰质体积下降，并构成精神症情景记忆损伤的基础。Wang等[31]通过脑结构网络研究发现，PANSS量表得分与精神症患者脑网络效率呈负相关，精神症特征是Eglob和Eloc均下降，全脑处理信息的效率下降，精神症患者中前额叶皮质和中脑-边缘系统的Eloc受到影响。Sun等[32]研究精神症结构网络发现精神症中大脑结构网络，发现连接异常存在大脑半球的不对称性。为研究更广泛的网络不对称以及精神症的结构连接受损提供了新思路。

2.3.2Rich-club网络近些年一些研究，发现精神症患者rich-club网络连接密度下降，主要涉及连接额叶、顶叶和岛叶核心区域的白质路径，从而导致大脑通信能力下降以及功能动力学改变[11]。提示精神症可能破坏了大脑全局连接。Rich-club连接提示精神症存在家族易感性，发现该发现在健康对照组最高，在兄弟姐妹居中，而精神症患者组中呈现最低水平。2.4强迫症

2.4.1小世界网络Zhang、Gong等[33]发现，与健康对照组相比，强迫症患者的后颞区功能连接减少，并且在各个控制区域如扣带回，楔前叶，丘脑和小脑中的连接增加。此外，健康对照组中的大脑控制网络显示存在小世界属性（较高的Cp和较短的Lp），表明模块化和分布式信息处理之间的最佳平衡。相反，强迫症患者显示出明显更高的Cp，这意味着控制网络中的功能组织异常。进一步分析显示，网络特性的变化发生在强迫症患者功能连接强度增加的区域[33]。在强迫症患者的结构网络研究发现，强迫症患者组和健康对照组都展示了脑网络的小世界属性。但是，强迫症患者表现出显着的异常全局拓扑结构，包括Eloc下降和Lp增加，白质结构网络的γ减小，σ减小，小世界网络减弱。此外，强迫症患者主要在额叶区域，顶叶区域和尾状核中显示出节点间连接效率的降低。Lp[34]与耶鲁-布朗强迫量表的强迫思维量表显着负相关。功能网络研究Shin等[35]提出干预对强迫症患者功能脑网络的影响，发现用药后脑网络的小世界属性和脑区间连接度显著提高。也有研究进一步证明强迫症儿童的Eglob[36]低于健康儿童。

2.4.2Rich-club网络强迫症目前复杂脑网络研究较少，尚未有涉及到Rich-club属性，仍需要进

一步进行研究分析。

2.5复杂脑网络在其他精神疾病及神经疾病的应

用

复杂脑网络分析在众多其他精神疾病和神经疾病的研究中得到应用，如注意缺陷障碍（伴多动）、阿尔兹海默病（AD）、帕金森病、缺血性脑卒中、孤独症、创伤性应激障碍等。例如：研究发现AD组结构网络中其在非Rich-club的外周区域开始连接受到破坏，然后当患者表现出临床症状时，分层地传播到Rich-club区域。这种模式提供的证据表明，Rich-club区域中断是AD发展的关键因素，可以动态反映AD的进展，从而代表早期诊断的潜在生物标志物[37]。

3小结

综上，抑郁症、双相情感障碍、精神症、强迫症患者的小世界网络和Rich-club网络均减弱，全脑信息传递效率减弱，中枢节点间的链接密度下降，均发现额叶连接异常，额叶可能于这四种精神疾病的发病机制相关。另外抑郁症脑网络相关研究中还发现与丘脑、尾状核相关的连接减弱；双相情感障碍在顶叶、小脑区域提示与其相关的连接异常；精神症患者的中脑-边缘系统相关连接异常；而强迫症连接异常还存在于顶叶和尾状核。不同疾病所呈现的不同异常脑区反应了疾病间发病机制的差异性，同时提示在未来可能可以成为相关疾病的鉴别诊断的依据，并且为诊疗提供帮助。

复杂脑网络分析从全脑的角度为精神疾病的研究提供了新的视角，但是这些研究中也存在有待解决的问题。例如复杂脑网络研究表明，小世界拓扑特性在精神疾病患者的结构和功能改变中起着重要作用。然而，报告的小世界属性的全球拓扑变化是有争议的，并未根据商定的标准一致的概念化，并且没有严格检查每种主要精神疾病患者的一致性改变[2]。仍需进行大量的研究来确认。

复杂脑网络分析作为一种新的研究方法，目前在精神疾病中取得了较多的研究成果，在其他多科中也有较为显著的成果，随着科学的发展和更多成果的呈现，复杂脑网络分析在以后的疾病研究中会起到越来越重要作用。利用多种影像学方法构建大脑结构或功能网络，根据其网络属性的改变获得相

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133

关疾病的潜在神经机制和挖掘其生物学标记。

［参考文献

］［1］ZHOUXJ，SWEENEYJA.Psychoradiology［J］.The

Frontierof，2016，281（2）:357-372.

［2］SUOX，LEID，LIL，etal.Psychoradiologicalpatternsof

small-worldpropertiesandasystematicreviewofconnectomestudiesofpatientswith6majorpsychiatricdisorders［J］.OurnalPsychiatryNeurosciJPN，2018，43（2018）:170214.

［3］CHALOVICHJM，EISENBERGE.TheSevenBridgesof

Konigsberg［J］.MagnResonImaging，2013，31（3）:477-479.

［4］WATTSDJ，STROGATZSH.Collectivedynamicsof

‘small-world’networks［J］.Nature，1998，393（6684）:440-442.［5］

HAGMANNP，CAMMOUNL，GIGANDETX，etal.MappingtheStructuralCoreofHumanCerebralCortex，2008，6（7）：e159.

［6］BASSETTDS，MEYER-LINDENBERGA，ACHARDS，

etal.Adaptivereconfigurationoffractalsmall-worldhumanbrainfunctionalnetworks［J］.ProcNatlAcadSci，2006，103（51）:19518-19523.

［7］SPORNSO.Thehumanconnectome:Acomplexnetwork

［J］.AnnNYAcadSci，2011，1224（1）:109-125.［8］LATORAV，MARCHIORIM.Efficientbehaviorofsmall

worldnetworks［J］.PhysRevLett，2001，87（19）:198701-198704.

［9］FILIPPIM，VANDENHEUVELMP，FORNITOA，etal.

AssessmentofsystemdysfunctioninthebrainthroughMRI-basedconnectomics［J］.LancetNeurol，2013，12（12）:11-1199.

［10］VANDENHEUVELMP，SPORNSO.Rich-cluborgani-zation

of

the

human

connectome，2011，31（44）:

15775-15786.

［11］VANDENHEUVELMP，SPORNSO，COLLING，etal.

Abnormalrichcluborganizationandfunctionalbraindynamicsinschizophrenia［J］.JAMAPsychiatry，2013，70（8）:783-792.

［12］GONGQ，HEY.Depression，Neuroimagingandconnec-tomics:Aselectiveoverview［J］.BiolPsychiatry，2015，77

（3）:223-235.

［13］SINGHMK，KESLERSR，HOSSEINISMH，etal.

Anomalousgraymatterstructuralnetworksinmajor［J］.BiolPsychiatry，2013，74(10):777-785.

［14］BAIF，SHUN，YUANY，etal.Topologicallyconvergent

anddivergentstructuralconnectivitypatternsbetweenpatientswithremittedgeriatricdepressionandamnesticmildcognitiveimpairment［J］.JNeurosci，2012，32（12）:4307-4318.

［15］KORGAONKARMS，FORNITOA，WILLIAMSLM，et

al.Abnormalstructuralnetworkscharacterizemajordepressivedisorder:Aconnectomeanalysis［J］.BiolPsychiatry，2014，76（7）:567-574.

［16］LUY，SHENZ，CHENGY，etal.Alternationsofwhite

matterstructuralnetworksinfirstepisodeuntreatedmajordepressivedisorderwithshortduration［J］.FrontPsychia-try，22017，8(10):205.

［17］ZHANGM，ZHOUH，LIUL，etal.RandomizedEEG

functionalbrainnetworksinmajordepressivedisorderswithgreaterresilienceandlowerrich-clubcoefficient［J］.ClinNeurophysiol，2018，129（4）:743-758.

［18］HIRSCHFELDRMA，LEWISL，VORNIKLA.

Perceptionsandimpactofbipolardisorder:Howfarhavewereallycomeresultsofthenationaldepressiveandmanic-depressiveassociation2000surveyofindividualswithbipolardisorder［J］.JClinPsychiatry，2003，（2）:161-174.

［19］PHILLIPSML，KUPFERDJ.BipolarDisorder2-Bipolar

disorderdiagnosis:Challengesandfuturedirections［J］.Lancet，2013，381（9878）:1663-1671.

［20］PHILLIPSML，SWARTZHA.Acriticalappraisalof

neuroimagingstudiesofbipolardisorder:towardanewconceptualizationofunderlyingneuralcircuitryandaroadmapforfutureresearchofneuroimagingstudiesofbipolardisorder:towardanewconceptualizationofunderlyingne［J］.AmJPsychiatry，2014，171(8):829-843.

［21］MANELISA，ALMEIDAJRC，STIFFLERR，etal.Antic-ipation-relatedbrainconnectivityinbipolarandunipolardepression:Agraphtheoryapproach［J］.Brain，2016，139（9）:25-2566.

［22］SPIELBERGJM，BEALLEB，HULVERSHORNLA，et

al.Restingstatebrainnetworkdisturbancesrelatedtohy-pomaniaanddepressioninmedication-freebipolardisorder

134昆明医科大学学报

第40卷

［J］.Neuropsychopharmacology，2016，41（13）:3016-3024.

［23］WANGY，DENGF，JIAY，etal.Disruptedrichclubor-ganizationandstructuralbrainconnectomeinunmedicatedbipolardisorder［J］.PsycholMed，2019，49(3):510-518.［24］O’DONOGHUES，KILMARTINL，O’HORAD，etal.

Anatomicalintegrationandrich-clubconnectivityineu-thymicbipolardisorder［J］.PsycholMed，2017，47（9）:1609-1623.

［25］HENRIKSENMG，NORDGAARDJ.Schizophreniaasa

disorderoftheself［J］.JPsychopathol，2014，20（4）:435-441.

［26］VANDENHEUVELMPFA.Brainnetworksin

schizophrenia.

Neuropsychol［J］.Neuropsychol

Rev，

2014，24（9）:32-48.

［27］VANDENHEUVELMP，FORNITOA.Brainnetworksin

schizophrenia［J］.NeuropsycholRev，2014，24（1）:32-48.［28］WANGQ，SUTP，ZHOUY，etal.Anatomicalinsightsin-todisruptedsmall-worldnetworksinschizophrenia［J］.Neuroimage，2012，59（2）:1085-1093.

［29］ZHANGY，LINL，LINCP，etal.Abnormaltopological

organizationofstructuralbrainnetworksinschizophrenia［J］.SchizophrRes，2012，141（2-3）:109-118.

［30］WANGL，METZAKPD，HONERWG，etal.Impaired

efficiencyoffunctionalnetworksunderlyingepisodicmem-ory-for-contextinschizophrenia［J］.JNeurosci，2010，30（39）:13171-13179.

［31］WANGQ，SUTP，ZHOUY，etal.Anatomicalinsights

intodisruptedsmall-worldnetworksinschizophrenia［J］.Neuroimage，2012，59（2）:1085-1093.

［32］SUNY，CHENY，COLLINSONSL，etal.Reducedhemi-sphericasymmetryofbrainanatomicalnetworksislinkedtoschizophrenia:Aconnectomestudy［J］.CerebCortex，2017，27（1）:602-615.

［33］ZHANGT，WANGJ，YANGY，etal.Abnormal

small-worldarchitectureoftop-downcontrolnetworksinobsessive-compulsivedisorder［J］.JPsychiatryNeurosci，2011，36（1）:23-31.

［34］ZHONGZ，ZHAOT，LUOJ，etal.Abnormaltopological

organizationinwhitematterstructuralnetworksrevealedbydiffusiontensortractographyinunmedicatedpatientswithobsessive-compulsive

disorder［J］.Prog

Neuro-Psy-

chopharmacologyBiolPsychiatry，2014，51（9）:39-50.［35］SHINDJ，JUNGWH，HEY，etal.Theeffectsofphar-macologicaltreatmentonfunctionalbrainconnectomeinobsessive-compulsivedisorder

［J］.Biol

Psychiatry，

2014，75（8）:606-614.

［36］ARMSTRONGCC，MOODYTD，FEUSNERJD，etal.

Graph-theoreticalanalysisofresting-statefMRIinpedi-atricobsessive-compulsivedisorder［J］.JAffectDisord，2016，193（3）:175-184.

［37］YANT，WANGW，YANGL，CHENK，CHENR，Han

Y.RichclubdisturbancesofthehumanconnectomefromsubjectivecognitivedeclinetoAlzheimer’sdisease［J］.Theranostics，2018，8（12）:3237-3255.