绝经后骨质疏松症的药物预防与治疗指南

鞠月迎　　编译

［中国分类号］　Ｒ３３９．３４　　　　　　［文献标识码］　Ｂ　　　　　　［文章编号］　１６７２－９１８８（２００６）０５－２６２－０４

编者按：人体维持足够的钙和维生素Ｄ摄入，以降低骨质疏松症危险。目前，多种药物可以用于绝经后

骨质疏松症的治疗，但临床有不少问题尚待解决。特推荐Med Lett公布的有关诊断标准以及临床预防和治疗方案。

骨

质疏松症的诊断通常依据骨密度(BMD)测定值，一般以与年轻人平均值相差几个标准差(即T值)来

700IU以上维生素D3加或不加钙剂，可预防非椎骨骨折的发生。 推荐

美国国家科学院医学研究所推荐，所有19~50岁成年人，包括妊娠和哺乳期妇女，每日摄入1000mg钙；所有50岁以上成人每日摄入1200mg钙。但单剂量不应超过600mg元素钙。目前市场上有各种钙盐，其元素钙含量各不相同。柠檬酸钙可与或不与食物同服，但碳酸钙需与食物同服以增加吸收。

钙的吸收通常不完全，平均为10%~12%，同服维生素D有利于充分吸收。推荐的维生素D最小日需要量，50岁以下成人为200 IU；51~70岁者为400 IU；70岁以上者为600 IU。但是，未接受足够日光照射者，可

表示。世界卫生组织(WHO)对女性正常骨密度的定义为年轻成人平均值的1个标准差以内；而低于平均值2.5个标准差(即T值≦－2.5)则定义为骨质疏松症。BMD降低提示骨折危险性增加。

钙和维生素Ｄ

长期补钙能否降低骨质疏松症危险尚不明确。儿童及青少年补钙可提高BMD。有资料显示，65岁以上女性大剂量补钙(一日500~1200mg)联合维生素D(一日700~800IU)治疗，可降低非椎骨骨折的发生率。一项在60岁及以上患者中进行的meta分析显示，一日摄入

262

2006 Vol. 27 No. 5世·界·临·床·药·物WRLD CLINICAL DRUGS本期推荐能每日需摄入维生素D 800~1000 mg。 不良反应

钙补充一般耐受良好，可能发生的不良反应有便秘、肠胀气和排气过多。

剂量雌激素贴剂(雌二醇一日14μg)引起子宫内膜增生1例。生产厂商推荐，每6~12个月加用孕激素2周。

雷洛昔芬

雷洛昔芬(Evista)为选择性雌激素受体调节剂

雌激素

雌激素可能是目前应用最广的骨质疏松症预防用药。建议子宫完整的妇女在服用雌激素时加用孕激素，以减少罹患子宫内膜癌的危险。 疗效

一些妇女在绝经后可因雌激素缺乏，随之出现骨吸收增加，导致快速骨丢失。在全球妇女健康倡议(WHI)的一项随机安慰剂对照临床研究中，给予健康绝经后妇女口服结合雌激素加甲羟孕酮(一日0.625mg/2.5mg，商品名Prempro)，平均随访5.6年。结果显示，治疗组髋骨骨折发生率(52例/8506例，0.6%)低于安慰剂组(71例/8102例，0.9%)；治疗组椎骨骨折发生率也低于安慰剂组(41例对60例)。这些差别具有统计学显著性。子宫切除妇女单用雌激素的有关研究，也可观察到类似结果。

低剂量雌激素贴剂Menostar，可有效增加BMD，已获FDA批准用于骨质疏松症的预防。低剂量Prempro制剂也已获FDA批准。这2种低剂量产品能否有效预防骨折，还有待研究证实。 不良反应

WHI的雌激素加孕激素治疗研究，由于发现Prempro可增加冠状动脉事件(心性猝死或心肌梗死)、中风、肺栓塞和乳腺癌危险，在平均随访5.2年后提前终止。单用雌激素研究显示，使用雌激素可增加中风危险，但心血管或乳腺癌危险未见显著增加。长期应用雌激素也可能增加卵巢癌危险。

长期应用低剂量或不同剂型雌激素的安全性尚不明确。在一项为期2年纳入200例患者的临床研究中，低

(SERM)，对骨骼有雌激素样作用，而对子宫和乳腺有抗雌激素作用。本品已获FDA批准用于骨质疏松症的预防与治疗。在一项7705例绝经后骨质疏松症妇女参与的为期3年的安慰剂对照临床研究中，雷洛昔芬治疗组患者的腰椎和股骨颈BMD较安慰剂组高2.1%~2.7%。在服用本品60和120mg者中，分别有6.6%和5.4%发生新的椎骨骨折，而安慰剂组为10.1%。这些差别具有统计学显著性。但是随访8年后，本品组发生非椎骨骨折的危险与安慰剂组相同。 其他益处

有研究显示，绝经后骨质疏松症妇女服用雷洛昔芬8年，浸润性乳腺癌的发生率明显降低。一项1035例有冠状动脉疾病危险因素的绝经后妇女参与的安慰剂对照临床研究显示，本品可降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，从而降低心血管事件危险性。 不良反应

雷洛昔芬可引起面部潮红和腿部痉挛。与雌激素相同，本品可增加血栓栓塞的危险。一项为期8年的安慰剂对照临床研究显示，本品组患者肺栓塞的危险(0.62%)高于安慰剂组(0.16%)。在短期研究中，未显示本品可增加子宫内膜增生和卵巢癌的危险。

双膦酸盐

本类非激素制剂通过与骨重建的活性部位结合来减少骨吸收，抑制骨破坏。食物、钙剂、抗酸剂和其他含有二价阳离子的药物，如铁剂，均可干扰口服双膦酸盐的吸收。 阿仑膦酸钠（alendronate, Fosamax）

263

本期推荐世·界·临·床·药·物WRLD CLINICAL DRUGS　　 2006 Vol. 27 No. 5 本品为口服双膦酸盐，最初获FDA批准的为每日用制剂。现在阿仑膦酸钠每周1次用的制剂也已获准用于预防和治疗骨质疏松症。每周1次用与每日用制剂的疗效相当，患者更易耐受。最近，Fosamax加维生素D的新剂型含70mg阿仑膦酸钠和2800 IU 维生素D3，每周使用1次，可提供相当于每日400 IU 的维生素D。 在一项为期4年，有4000多例BMD降低的~81岁绝经后妇女参与的多中心安慰剂对照临床研究中，治疗组在前2年每日服用阿仑膦酸钠5mg，后2年剂量改为每日10mg。结果显示，各中心治疗组患者BMD均增高；与安慰剂组312例次相比，治疗组症状性骨折的总例次(272例次)显著降低。服用本品5年后停药，在随后的3年里，患者椎骨骨质丢失仍然非常少。

在一项247例绝经后骨质疏松症妇女参与的研究中，患者接受阿仑膦酸钠治疗最长达10年，结果显示，在整个治疗期间，患者的椎骨BMD持续增加；在10年中一直坚持服用本品的妇女，临床椎骨骨折的发生率最低。

一项2000例BMD降低，且至少有一处椎骨骨折的绝经后妇女参与的安慰剂对照研究显示，在36个月中，每日服用阿仑膦酸钠组有139例出现新发症状性骨折，而安慰剂组为183例；治疗组发生髋骨骨折11例，安慰剂组为22例。这些差异均具有统计学显著性。 利塞膦酸钠（risedronate, Actonel）

利塞膦酸钠是第2个上市的口服双膦酸盐类药物，用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症，有每周1次和每日使用的制剂，其在提高BMD方面疗效相当。最近又开发了一种新的复合剂型(Actonel with Calcium)，每周使用1次，含利塞膦酸钠35mg和碳酸钙，每片含元素钙500mg。

一项为期2年在BMD降低的绝经后妇女中进行的安慰剂对照研究显示，接受一日5mg利塞膦酸钠的患者椎骨BMD平均增加4.1%，股骨颈BMD平均增加1.3%，而安慰剂组患者这2个部位的BMD或者无变化，或者有所降低。一项在630例BMD非常低，但尚无椎骨骨折的绝经后妇女中进行的分析发现，接受利塞膦酸钠一日5mg

达3年的患者，首次骨折的发生率为2.6%，而安慰剂组为9.4%，差异具统计学显著性。

一项为期3年，在9000多例老年妇女中进行的安慰剂对照研究显示，骨质疏松症患者服用利塞膦酸钠一日2.5或5mg可使髋骨骨折发生率明显降低，从3.2%降至1.9%；而无骨质疏松症者，髋骨骨折发生率无明显降低(5.1%对4.2%)。绝经后骨质疏松症妇女，接受利塞膦酸钠一日5mg达7年者，在整个治疗期间BMD持续增加，骨转换指标持续降低。与安慰剂组相比，治疗组椎骨骨折的危险显著降低。

一项为期3年，在约1000例BMD降低、至少有1处椎骨骨折的绝经后妇女(平均69岁)中进行的安慰剂对照研究显示，发生新的椎骨骨折者，每日服用利塞膦酸钠组为61例(11%)，而安慰剂组为93例(16%)，差异具统计学显著性。与安慰剂组相比，治疗组非椎骨骨折发生率也显著降低。

伊班膦酸（ibandronic acid, Boniva）

伊班膦酸获准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗，推荐剂量为一日2.5mg或每月1次150mg。每日服用伊班膦酸可降低骨质疏松症妇女椎骨骨折的发生率，以及高危患者的非椎骨骨折发生率。每月1次口服伊班膦酸似乎至少与每日服用剂型同样有效，且耐受性更好。一种新的每2或3个月静脉使用1次的剂型也已向FDA递交了申请。(编者按：每3月注射1次的新制剂现已获美国和欧洲批准)

　依替膦酸钠（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ，　Didronel）

虽然尚未获FDA批准用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，但有资料显示，依替膦酸钠可降低椎骨骨折发生率，但不能降低非椎骨骨折的发生率。如持续使用，其可抑制骨矿化。

　静脉用唑来膦酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ，　Ｚｏｍｅｔａ）

唑来膦酸是一种静脉用双膦酸盐，用于恶性肿瘤引起的高钙血症，目前尚未获FDA批准用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，对于BMD降低的绝经后妇女，单

2

2006 Vol. 27 No. 5世·界·临·床·药·物WRLD CLINICAL DRUGS本期推荐剂使用唑来膦酸可增加椎骨和髋骨BMD，降低骨转化指标达1年之久。其对于骨折的影响尚未明确。

生率(61例/278例，22%)并无显著降低。

　不良反应

　不良反应

口服阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠或伊班膦酸可引起胃灼热、食管刺激、食管炎、腹痛、腹泻和其他胃肠道不良反应。为保证充分吸收，避免食管损伤，这些药物需晨起空腹服用，保持直立姿势，用8盎司纯净水(非矿泉水)送服。服药后30分钟(服伊班膦酸者为60分钟)内，除纯净水外，患者不能吃任何食物或药物，而且不能平躺。在临床上，患者即使严格执行这些提示，仍有可能发生胃肠道不良反应。而依替膦酸钠则未见其他口服双膦酸盐类药物引起的食管不良反应。

有报道，阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠均可引起严重的骨、关节和(或)肌肉疼痛。也有引起眼部炎症的报道。特别是在第1次使用伊班膦酸时，可出现发热、关节痛和(或)肌痛等短暂的急性期反应。在静脉使用大剂量双膦酸治疗恶性肿瘤时，可出现牙齿脱落、颌骨坏死，也偶有口服阿仑膦酸钠引起类似不良反应的报道，但非常少见。

与其他通过降低骨转换来治疗骨质疏松症的药物不同，PTH通过刺激骨形成来增加BMD。大部分合成代谢发生在用药后的最初6个月内。特立帕肽(teriparatide，Forteo)为重组人PTH 1-34，已获FDA批准用于有高度骨折危险的男性和绝经后妇女骨质疏松症的治疗，疗程可达2年。另一种重组人PTH 1-84目前尚在研究中。

一项为期21个月的前瞻性安慰剂对照研究，在1637例至少有1处椎骨骨折的绝经后骨质疏松症妇女(平均70岁)中进行，研究显示，与安慰剂组相比，接受一日20或40μg特立帕肽注射的患者椎骨骨折(4%~5%对14%)和非椎骨骨折(3%对6%)发生率均显著降低。特立帕肽的不良反应有恶心、头痛、头晕和严重的肌痉挛。尚有引起高钙血症的报道，为避免其发生，有医生建议用药者元素钙的摄入(一日≤1000mg)。大鼠试验发现，大剂量长期使用重组PTH可引起骨硬化和骨肉瘤。但近3年的上市后评价，并未见临床上引起骨肉瘤的报道。

皮下注射降钙素一般不引起严重不良反应，但恶心和面部潮红常见。鼻内吸入制剂可引起鼻炎，偶可引起鼻衄。

甲状旁腺素（ＰＴＨ）

　对骨强度的长期影响

阿仑膦酸钠在骨内的半衰期(t1/2)长达10年。长期骨矿化的增加到底能增加还是减弱骨强度，目前尚不清楚。有报道，9例有非椎骨骨折的患者，服用阿仑膦酸钠3~8年后，骨活检显示其骨形成严重受抑。

降钙素（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）

联合治疗

鲑降钙素是一种肽类激素，已获FDA批准用于骨质疏松症的治疗，其通过抑制破骨细胞功能来减少骨吸收。皮下或鼻内给药，还可有止痛作用。一项为期5年在约1200例骨质疏松症女性患者中进行的安慰剂对照研究显示，接受一日1次200 IU降钙素鼻内吸入的患者新发椎骨骨折者为18%(51例/287例)，安慰剂组为26%(70例/270例)，差异具统计学显著性。然而与安慰剂组相比，接受更高剂量一日400 IU降钙素组的骨折发

阿仑膦酸钠与雌激素或雷洛昔芬联合治疗，可增加其对BMD和骨转换生化指标的改善作用。这一联合疗法是否能进一步降低骨折的危险尚有待研究证实。但至少有一种假说认为，2种不同的抗骨吸收制剂联合治疗，会过度抑制骨转换而增加骨折危险。

2项男性和女性患者均参与的随机研究，未能证明

（下转第２６９页）

265

论 著世·界·临·床·药·物WRLD CLINICAL DRUGS　　 2006 Vol. 27 No. 5出本研究。两组患者的肝肾功能也均未见明显改变。续静脉滴注疗法相比较，结果两组临床总有效率及细菌清除率均无显著性差异。说明头孢曲松钠/头孢克洛缓释胶囊序贯疗法治疗社区获得性肺炎是一种疗效确切、安全的方法，值得临床进一步推广使用。参考文献

1. Ramirez JA. Switch therapy in community - acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 1995, 22(1-2):219-223

2. 蓝 红. 抗菌药物的序贯疗法. 国外医药·抗生素分册, 1998, 19(5):338~3413. Cassiere HA, Fein AM. Duration and route of antibiotic therapy in com- munity-acquired pneumonia:switch and step-down therapy. Semin Respir Infect, 1998, 13(1):36-42

4. Sevinc F, Prins JM, Koopmans RP, et al. Early switch from intravenous to oral antibiotics: guidelines and implementation in a large teaching hospital. J Antimicrob Chemother, 1999, 43(4):601-606

5. Ramirez JA, Vargas S, Ritter GW, et al. Early switch from intravenous to oral antibiotics and early hospital discharge: a prospective observational study of 200 consecutive patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med, 1999, 159(20):2449-24

6. 钟涛龙, 黄 民, 赵香兰. 药代动力学/药效学参数: 优化抗菌药物给药方案. 中 国抗感染化疗杂志, 2003,3(3):177~181

7. 葛庆华, 刘 戈, 周 臻, 等. 三种头孢克洛胶囊的生物等效性研究. 中国医药工 业杂志, 2002, 33(7):330~332

8. 李 坪, 苏真伟. 抗生素的药物特性与序贯疗法. 实用乡村医生杂志, 2003,10 (6):2~4

［收稿日期：２００６－０３－２３］

讨论

CAP的常规治疗方法是连续静脉滴注抗生素，直至体温恢复正常、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后3~5天，总疗程往往需7~10天。虽然疗效好，但需较长时间静脉滴注，住院时间长，费用高，且易发生院内感染及局部感染等。1987年提出了抗生素序贯疗法(SAT)的概念，近年来的文献表明，CAP的序贯治疗不影响疾病的预后，同时能明显地减少医疗费用[1,3~5]。头孢克洛为第二代头孢菌素，对副流感嗜血杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌和肺炎链球菌的敏感性和细菌学疗效几乎等同于头孢曲松钠；资料显示：头孢类抗生素的杀菌作用主要与体内药物浓度维持在MIC以上时间的长短有关，时间越长，杀菌效果越好。头孢克洛缓释胶囊体内有效血药浓度的维持时间较长[7]，符合CAP序贯疗法第二阶段的选药原则[8]。笔者采用头孢曲松钠/头孢克洛缓释胶囊序贯治疗CAP 79例，与头孢曲松持[6][2]fffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff

（上接第２６５页）

性患者的骨折有效，但与孕激素长期联合治疗，可增加患心血管疾病和癌症的危险。选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬，可有效预防椎骨骨折，明显降低乳腺癌危险，但与雌激素相同，有引起血栓栓塞的危险。

口服双膦酸盐类药物可有效预防绝经后骨质疏松症妇女发生椎骨(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和伊班膦酸)和非椎骨骨折(阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠)，而且均相对较安全；每周或每月1次使用与每日使用的制剂疗效相当。静脉用双膦酸盐类药物，如伊班膦酸或唑来膦酸，即使间隔1年使用1次，仍是有效的选择。每日注射特立帕肽，可明显增加BMD，减少骨折发生率。某种双膦酸盐类药物和PTH联用，或先后顺序使用，对骨折的作用尚有待进一步研究。

[编译自：Medical Letter, 2006, 4(42):7-9]

［收稿日期：２００６－０３－１０］

PTH加一种双膦酸盐可增加疗效。然而，119例患者接受PTH治疗1年后，一组转为阿仑膦酸钠治疗1年，另一组转为安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠组患者BMD增加。在另一项研究中，126例患者持续使用阿仑膦酸钠，其中一组加用特立帕肽每日1次注射15个月，或特立帕肽连用3个月，停3个月。与单用阿仑膦酸钠组相比，加用特立帕肽组患者BMD增加。这2种药物联合治疗，虽然增加BMD的效果不如单用PTH，但联合治疗其降低骨折危险性的作用有可能叠加，不过这一结论尚有待证实。

结论

为降低骨质疏松症危险，任何年龄和性别的患者均应维持足够的钙和维生素D摄入。雌激素对预防女

269