《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》要点

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视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》要点

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica , NMO））是一种免疫介导的 以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS ）炎性脱髓鞘疾病。NMO） 的病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG ）相关，是不同于多发性硬 化（MS ）的独立疾病实体。NMO）临床上多以严重的视神经炎（ON ）和 纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM ）为特征表现,常于青壮年起病, 女性居多，复发率及致残率高。

传统概念的NMO）被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入硏究 发现，NMO）的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些 病更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周 围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周 围、脑室旁、盼月氐体、大脑半球白质等。AQP4-IgG的高度特异性进一步 扩展了对NMO）及其相关疾病的硏究。临床上有一组尚不能满足NMO诊 断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如 单发或复发性ON （ ON/r-

ON）、单发或复发性LETM （ LETM/r-LETM \\ 伴有风湿免疫疾病或风湿免

疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等， 它们具有与NMO）相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为 NMO）0 2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱 系疾病（neuromyelitis opticaspectrum

disorders , NMOSD \\ 在随后 的观察研究中发现：（1 ） NMO）和NMOSD

在生物学特性上并没有统计 学差异；(2 )部分NMOSD患者最终转变为NMO) ;

( 3 ) AQP4-IgG阴 性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗

策略与NMO) 是相似或相同的。鉴于上述原因，2015年国际NMO诊断小组(IPND ) 制定了新的NMOSD诊断标准，取消了 NMO的单独定义，将NMO整 合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名 为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性 脱髓鞘疾病谱。鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性JPND 进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG 阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。

1 NMOSD的流行病学特征

2 NMOSD的临床表现及分型

2.1 NMOSD的临床表现与MRI影像特征 NMOSD有6组核心临床症 候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特 征性。需要强

调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持 NMOSD的诊断特异性最高z如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其 作为支持诊断的特异性会有所下降(ON的MRI特征可以为阴性，后三组 临床症候可以为阴性［

2.2.1 NMO:传统(NMO)被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随后硏究

发现80%-90%的NMO病例临床表现为多时相复发过程,约50%合

并有脑内受累表现。

2.2.2 ON/r-ON :部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均表 现为

单一的视神经受累症候。

2.2.3 TM/LETM/r-LETM :部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整 个病程

中突出表现为单一的脊髓受累症候。

2.2.4延髓最后区综合征：部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是首 次发作

中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区 受累症候及体征,部分病例可与脊髓病变相连续,亦可无任何症候。

2.2.5其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与 NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。

2.3 NMOSD的实验室检查

2.3.1脑脊液(CSF):多数患者急性期CSF白细胞＞ 10x106/L ,约1/3 患者

急性期CSF白细胞＞50x106/L ,但很少超过500x106/L。部分患者 CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带(OB )阳 性率＜ 20% ,

CSF蛋白多明显增高，可大于1 g/L。

2.3.2血清及CSF AQP4-IgG :AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标 志物,具

有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度均较 高的方法有细胞转染免疫荧光;去CBA阪流式细胞法具特异度高达90% 以上,敏感度高达

70%。酶联免疫吸附法测定（ELISA ） AQP4-IgG较敏 感，但有假阳性，用

其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此, 对ELISA结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现者应 该谨慎判断。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复 验证。

2.3.3血清其他自身免疫抗体检测：约近50%NMOSD患者合并其他自 身免疫

抗体阳性,如血清抗核抗体（ANAs \\抗SSA抗体、抗SSB抗体、 抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。

2.3.4 NMOSD是否存在异质性一直存在争议：

2.4 NMOSD的视功能相关检查（1 ）视敏度：（2 ）视野：（3 ）视觉诱 发

电位:（4） OCT检查：

3 NMOSD的诊断

NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本 依据,以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出 诊

断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要 有以下几种。

3.1 2006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准

3.2 2015年国际NMO诊断小组（IPND ）制定的NMOSD诊断标准

4 NMOSD的鉴别诊断

4.1不支持NMOSD的表现

4.2相关鉴别疾病 主要包括:（1 ）其他炎性脱髓鞘病：（2 ）系统性疾

病：（3）血管性

疾病：（4 ）感染性疾病：（5 ）代谢中毒性疾病:（6）遗传性疾病:

（7）肿 瘤及副肿瘤相关疾病：（8）其他：

5 NMOSD的治疗

NMOSD治疗应该遵循在循证医学证据的基础上，结合患者的经济条

件和意愿，进行早期、合理 治疗。NMOSD的治疗分为急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗〉对 症治疗和康复治疗。

5.1急性期治疗

主要目标：NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改 善残疾程度和防治并发症。

适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者。

主要药物及用法如下：

5.1.1糖皮质激素（以下简称激素）：激素治疗短期内能促进NMOSD急 性

期患者神经功能恢复（A级推荐）,延长激素用药对预防NMOSD的神 经功能障碍加重或复发有一定作用。

（1 ）治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。

（2）推荐方法：大剂量甲泼尼龙冲击治疗能加速病情缓解，具体用 法如下：甲泼尼松龙1g静脉点滴,1次/d，共3d ; 500mg静脉点滴,1 次

/d，共3d ; 240mg静脉点滴「次/d ,共3d ; 120mg静脉点滴,1 次/d ,

共3d ;泼尼松60mg 口服，1次/d ,共7d ; 50mg 口服，1次/d , 共

7d ;顺序递减至中等剂量30 ~40mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂 作用

时效快慢与之相衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg ,至 10~15mg 口服，1次/d,长期维持。

(3 )注意事项：部分NMOSD患者对激素有一定依赖性，在减量过 程中

病情再次加重，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每1〜2 周减5 ~

10mg ,至维持量(每天5 ~ 15mg ),与免疫抑制剂长期联合使 用。

大剂量激素治疗可引起心律失常，应注意激素冲击速度要慢，每次静 脉滴注应持续3~4h ,以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处 理，甚至停药。应用质子泵抑制剂预防上消化道出血，对于年龄较大或有 卒中危险因素的患者应进行卒中预防。激素其他常见副作用包括电解质紊 乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。 激素治疗中应注意补钾补钙，应用维生素d,较长时间应用激素可加用二 麟酸盐。尽量控制激素用量和疗程，以预防激素弓I起的骨质疏松、股骨头 坏死等并发症。

5.1.2血浆置换(PE):部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者 对大剂量

甲基泼尼松龙冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效(B级推荐), 对AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效,特别是早期 应用。建议置换5 ~

7次，每次用血浆1 ~ 2L。

5.1.3静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg ）:对大剂量甲基泼尼松龙冲击 疗

法反应差的患者,可选用IVIg治疗（B级推荐［免疫球蛋白用量为0.4g/ （kg

d ）,静脉点滴,连续5d为1个疗程。

5.1.4激素联合免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，因经济情况不 能

行IVIg或PE治疗者，可以联用环磷酰胺治疗。

5.2序贯治疗（免疫抑制治疗）

治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍累积。

适应对象：对于AQP4-IgG阳性的NMOSD以及AQP4-IgG阴性的复发 型

NMOSD应早期预防治疗。临床上应该谨慎评估，目前尚无有效手段区 分单

时相及多时相NMOSD仮之，将单时相AQP4-IgG阴性的NMOSD 进行过度免疫干预也是不必要的。

—线药物包括：硫瞠瞟吟、吗替麦考酚酯、甲氨蝶吟、利妥昔单抗等。二 线药物包括环磷酰胺、他克莫司、米托蔥酿，定期IVIg也可用于NMOSD 预防治疗,特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠期患者。

5.2.1硫呼噤吟：能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展。

(1 )推荐用法：按体重2〜3mg/( kg d )单用或联合口服泼尼松〔按

体重0.75/ ( kg d )〕,通常在硫呼瞟吟起效以后(4〜5个月)将泼尼松渐 减量至小剂量长期维持。

(2) 注意事项：由于部分患者用硫哩瞟吟可引起白细胞降低、肝功 能

损害、恶心呕吐等胃肠道副反应,应注意定期监测血常规和肝功能。有 条件的医院在应用硫瞠0票吟前建议患者测定硫代噤吟甲基转移酶(TMTP ) 活

性或相关基因检测，避免发生严重不良反应。

5.2.2吗替麦考酚酯：能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展。

(1 )推荐用法：1 ~ 1 -5G/d , 口服。

(2)注意事项：起效较硫呼0票吟快，白细胞减少和肝功能损害等副

作用较硫哩瞟吟少。其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会。

5.2.3利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20单克隆抗 体，

临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神 经功能障碍进展，具有显著疗效。

(1 )推荐用法：按体表面积375mg/m2静脉滴注，每周1次，连 用4

周；或10OOmg静脉滴注，共用2次(间隔2周［国内治疗经验表 明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较 少。用法为：单次500mg静脉点滴,6-12个月后重复应用；或100mg 静脉点滴,1次/周,连用4周，6 ~ 12个月后重复应用。

(2)注意事项：为预防静脉点滴的副反应，治疗前可用对乙酰氨基 酚、

泼尼松龙；利妥昔单抗静脉点滴速度要慢，并进行监测。大部分患者 治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月，可根据CD19/CD20阳性细胞或 CD27 +记忆

细胞监测B淋巴细胞，若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程 治疗。既往有文献报道采用利妥昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节炎时发生进 行性多灶性白质脑病，但所报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂。

5.2.4环磷酰胺：小样本临床试验表明，环磷酰胺对减少NMOSD复发 和减缓

神经功能障碍进展有一定疗效。为二线药物，可用于其他治疗无效 者。

(1 )推荐用法：600mg静脉滴注，1次/2周，连续5个月;600mg 静

脉滴注，每个月1次，共12个月。年总负荷剂量不超过10 ~ 15g。

(2)注意事项：监测血常规、尿常规，白细胞减少应及时减量或停 用，

治疗前后嘱患者多饮水。主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性 腺抑制、月经不调、停经和出血性膀胱炎。预防血性膀胱炎可同时应用美 司钠注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗。

5.2.5米托蔥醍：临床试验表明米托蔥醍能减少NMOSD复发。为二线 药物，

对于反复发作而其他方法治疗效果不佳者可选用。

(1 )推荐方法：按体表面积(10 ~ 12 ) mg/m2静脉滴注,每个月 1次，

共3个月，后每3个月1次再用3次，总量不超过100iYig/iri2。

(2)注意事项：其主要副作用为心脏毒性和治疗相关的白血病，据 报道

应用米托蔥醍治疗致使发生心脏收缩功能障碍、心功能衰竭和急性白 血病的风险分别为12%、0.4%和0.8%。使用时应注意监测其心脏毒性, 每次注射前应检测左室射血分数(LVEF ),若LVEF < 50或较前明显下降， 应停用米托蔥醍。此外,因米托蔥醍的心脏毒性有迟发效应，整个疗程结 束后,也应定期监测LVEFO

5.2.6激素：小剂量泼尼松维持治疗能减少NMOSD复发，可以联合免 疫抑制

剂使用。

5.2.7甲氨蝶吟：小样本临床研究表明，甲氨蝶吟单用或与泼尼松合用能 减

少NMOSD复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低, 适用于不能耐受硫哩0票吟的副作用及经济条件不能承担其他免疫抑制剂 的患者。推荐15mg/周单用，或与小剂量泼尼松合用。

5.2.8 IVIg :间断小剂量IVIg治疗能减少NMOSD的复发，但仅有开放 临

床试验报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。

5.2.9环胞素A :推荐剂量2 ~ 3mg/( kg d ) z 2次/d ,通过监测血药浓

度调整剂量，注意肾毒性。应注意的是，一些治疗MS的药物,如p干扰 素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会导致NMOSD的恶化。另外z NMOSD 长期免疫抑制治疗的风险尚不明确，根据长期应用免疫抑制剂治疗其他疾 病的经验推测可能有潜在増加机会性感染和肿瘤的

5.3对于生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险

硏究发现，NMOSD患者妊娠期复发的几率与非妊娠期相似，有复发 的可能；NMOSD患者产后复

发几率显著增高，需要坚持免疫抑制治疗。需要特别关注的是生育期患者 应用免疫抑制剂的相关风

险：对于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者, 长期应用免疫抑制剂可对胎儿或新生儿产生不良影响。

5.3.1妊娠和哺乳期药物使用建议：

（1 ）激素的使用建议：1 ）妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（A级 推荐）；2）哺乳期可使用泼尼松龙；3 ）甲泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼 松龙相似，产生等效抗炎作用所需剂量为泼尼松龙的80% ,妊娠期、哺乳 期可使用甲泼尼松龙。

（2 ）丙种球蛋白的使用建议：1 ）妊娠期可使用IVIg （ A级推荐）;2） 哺乳期可使用IVIg （ DD级丄

（3）硫哩瞟吟的使用建议：1 ）整个妊娠期可使用硫呼嗓吟，但剂量

需＜2mg/ （ kgd ） （ B级推荐）;2）哺乳期可使用硫呼瞟吟（D级丄

（4 ）环抱素A的使用建议：1 ）整个妊娠期可使用最低有效剂量环抱 素A（B级推荐）;2）不应阻止服用坏抱素A的母亲进行哺乳（D级丄

（5）他克莫司的建议:1 ）整个妊娠期可使用最低有效剂量他克莫司

（D级）；2 ）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（D级［

5.3.2妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物：

（1 ）环磷酰胺：除极特殊情况，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使 用环磷酰胺：1）环磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕妇具有 生命危险或器官功能衰竭风险时才考虑使用（C级推荐）;2）没有证据推 荐哺乳期使用环磷酰胺。

（2 ）麦考酚酸酯：1 ）妊娠期间禁忌使用麦考酚酸酯（D级）;2）在

计划怀孕前至少6周，应停用麦考酚酸酯（D级）;3）尚无麦考酚酸酯是 否通过乳汁排泄的数据，因此不建议哺乳期间使用麦考酚酸酯（D级［

（3） 甲氨蝶吟：1 ）妊娠期应避免使用任何剂量的甲氨蝶吟，并在受 孕前3个月停用甲氨蝶吟（D级）;2）在受孕前3个月内接受低剂量甲氨 蝶吟治疗的女性，应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸（5mg/d（ B级推荐）; 3）使用低剂量甲氨蝶吟期间意外怀孕的病例,应立即停用甲氨蝶吟，继 续补充

叶酸（5mg/d ）,由当地专家仔细评估胎儿的风险（D级）；4 ）因 为理论上存在风险和数据不充分，哺乳期不推荐使用甲氨蝶吟（D级［

（4） 利妥昔单抗：因为胎儿的安全性文献不足，理论上存在风险， 并可导致新生儿B淋巴细胞减少,妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用利 妥昔单抗（D级丄

5.4对症治疗

（1 ）痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、晋瑞巴林、巴氯芬等药物。

(2 )慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色 胺

再摄取抑制剂(ssri \\去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)及去甲肾上 腺素能与特异性5-轻色胺能抗抑郁药物(NaSSA \\

(3 )顽固性呃逆可用巴氯芬。

(4 )抑郁焦虑可应用SSRI、SNRI、NaSSA类药物以及心理治疗。

(5 )乏力、疲劳可用莫达非尼、全刚烷胺。

(6 )震颤可应用盐酸茏海索、盐酸阿罗洛尔等药物。

(7 )膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌瞠嗪,

盐酸坦索罗辛等；尿潴留应导尿,便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理。

(8)性功能障碍可应用改善性功能药物等。

(9 )认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等。

(10)下肢痉挛性肌张力増高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素A。

5.5康复治疗及生活指导

NMOSD的康复治疗同样重要。对伴有肢体、吞咽等功能障碍的患者, 应

早期在专业医生的指导

下进行相应的功能康复训练，在应用大剂量激素治疗时,避免过度活动， 以免加重骨质疏松及股骨头负重。当激素减量到小剂量口服时，可鼓励活 动，进行相应的康复训练。

6展望

随着一个多世纪的发展，尤其是AQP4-IgG里程碑式的发现，NMO) 的概念不断得到更新，NMOSD的临床谱得到进一步扩大，一些非视神经 脊髓

临床及影像表现得到公认。然而临床上还存在许多未知，更加需要对 NMOSD进行系统观察硏究。在治疗上迫切需要开展设计合理的安慰剂对 照临床药物试验来指导NMOSD的长程治疗。