克罗恩病发病机制的初步探索

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•述评.

克罗恩病发病机制的初步探索

巫协宁

作者简介:巫协宁，毕业于上海圣约翰大学医学院，医学博士，理

学士，日本东京都老年病院研修员，主任医师，复旦大学上海医学院内 科学教授，硕士生导师，享受国务院特殊津贴，上海市劳动模范。历任 上海交通大学附属第一人民医院大内科与消化科主任、上海市消化学 会主任委员、肝病学会常委、老年医学会委员、高级职称及医疗事故鉴

y '

定委贝会评委、亚太地区肝病研究会会贝。主编、副主编《临床肝胆系 病学》和《江绍基胃肠病学》等20余本著作，英文论文200余篇，其科研成果曾获上海市科技进步奖。从业60年来成功救治无数重危患者

并解决大量疑难诊断，在重症胰腺炎和克罗恩病的治疗上有独特建树。

DOI： 10. 3969/j. issn. 1673-534X. 2017. 03. 001

克罗恩病(CD)是一种慢性非特异性炎症性肠 病，经过人们近20余年的研究，目前对其发病因素已 有了较深人的了解，但其发病机制尚未被完全揭示。 本文回顾了国内外文献报道并结合实践经验，指出以 下6个方面为CD发病机制的重要环节，对这些环节 进行衔接和整合，从而形成一个新的概念(见图1)。 图1为CD发病机制示意图，其内容与西方CD略有 不同，这可能与种族因素有关。

1 “三高一少”的饮食结构

近年来，西方国家的CD患病率逐渐升高。在 丹麦，<17岁的儿童与青少年CD的患病率已从 1995年的每10万人中3. 0人和3. 7人升高至2013 年的9. 4人和10人;美国中西部与南部CD的患病 率分别达到每10万人中159人和105人;澳大利亚 CD的患病率已升至每10万人中24人[1]。部分西 方学者认为，大量摄人红肉及加工肉食品、黄油、乳 制品、鸡蛋、精制米、马铃薯制品及高糖含量甜品饮 料的西方饮食习惯是CD的诱发病因。近20余年 来，中国的CD患病率也有显著升高，且呈低龄化发 展趋势。作者门诊所见，在16〜24岁的青年患者以 及部分中老年患者中，也存在“三高一少”类似西方 的饮食史，但以高动物蛋白、高脂肪、高糖饮食为 主，部分青年每日摄人猪肉400〜500 g，并且蔬菜水 果摄人少。西方人群大多习惯高脂肪含量饮食，在 牛乳、面包、饼干中均含有黄油，内有高饱和脂肪 酸、多不饱和脂肪酸和\"6脂肪酸，可作用于免疫 细胞，释放促炎细胞因子。加工食品中的盐分浓度 较高，可上调白细胞介素-17A(IL-17A)、IL-17F、肿

CD发病机制示意图

注:Th为辅助性T细胞，Teg为调节性T细胞，LXR 为肝细胞X受体，FXR为法尼醇X受体，PPAR为过氧化物

图1

酶体增殖物激活受体

作者单位：

瘤坏死因子#(TNF#)、IL-2等促炎细胞因子以及 趋化因子CCL20、辅助性T细胞1 (Th1)相关转录 因子T-bet、Thl7细胞相关转录因子ROR$t的表 达，从而影响肠道的免疫反应与炎性反应[2]。胆固

醇代谢产物——氧固醇和胆汁酸可激活肝细胞X 受体(LXR)和法尼醇X受体(FXR)表达。LXR作

00080上海交通大学附属第一人民医院消化科

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为调节胆固醇、脂肪酸、葡萄糖稳态的核受体蛋白， 可抑制IL-6产生，也可抑制Thl7细胞分化，LXR 基因缺失可促进Thl7细胞分化[3]。FXR作为胆汁 酸受体，具有调节免疫功能和肠上皮屏障功能的作 用，能抑制炎性基因表达，增强细胞间紧密连接，从 而降低肠道通透性，还能够拮抗核因子％B(NF%B) 介导的免疫反应，抑制各种免疫细胞的炎性反应信 号通路，从而抑制肠道炎性反应[4]。过氧化物酶体 增殖物激活受体(PPAR)也可参与脂质和葡萄糖代 加、有益菌数量减少，侵入肠黏膜的致病性大肠杆 菌、厌氧菌及兼性厌氧菌的数量和占比有所增加。 动物蛋白可提供大量食物抗原，而不同食物可产生 不同的细菌抗原，可与肠黏膜免疫系统发生反应。

肠道稳态由Teg细胞和某些共栖菌共同维持，肠 道免疫系统对于食物抗原和细菌抗原可维持一种 类似于耐受的局部无反应状态，但是一旦肠道稳态 失衡，受损黏膜接触上述抗原就会引起炎性反应。 CD患者的肠道通透性增加，可使已有炎性反应的 谢，其中PPARS能增强Th1和Thl7细胞反应，而 PPAR$不仅能抑制Th1及Thl7细胞分化，还能调 控Thl7细胞并参与Teg细胞分化，维持肠道免疫 耐受。有报道指出，大量摄入红肉经肠道发酵、消 化、代谢可产生有潜在毒性的氨、胺、亚硝基化合 物、酚及硫化氢。红肉还可增加血红素，生成活性 氧簇(RO?)，使具有保护性能的黏液层变薄，从而 损伤肠上皮，加重葡聚糖硫酸钠（！??)诱导的小鼠 结肠炎活动性)]。碳水化合物中的双糖、多糖在肠 道吸收较差，使细菌与酵母菌过度生长，产生过多 黏液[1]。

蔬菜和水果具有抗炎作用，是维持肠上皮完整 与肠道稳态的重要物质。果糖、半乳糖、麦芽糖发 酵后可产生短链脂肪酸(？CFA)，其具有多种有益 作用)]:(1)能维持上皮完整和肠道稳态，包括产生 黏液及免疫球蛋白A(gA)，帮助修复组织；（2)可 抑制炎性细胞因子、趋化因子与NF%B信号通路， 降低黏附分子的活性（3)可增加肠道Teg细胞； (4)所含丁酸可诱导产生Teg细胞，维持对肠道菌 群的耐受[7]。对于活动期CD患者，宜增加蔬菜、水 果、豆制品摄入，搭配适量的鱼和痩肉，限制高脂 肪、高糖食物，增加多种维生素及微量元素，禁烟， 禁酒。2

肠道菌群的改变和影响

肠道菌群的平衡对于维持人体健康非常重要， 正常肠道微生态能有效阻止致病性细菌(特别是黏 附性强、侵袭力强、毒力强的大肠杆菌）的肠内定 植，而细菌定植较多的回肠末段和结肠正是CD常 见的病变部位。有研究表明，在CD患者切除的回 肠标本中分离出大肠杆菌者达36. 4%，远高于健康 对照组的6@。粪便分流可防止回肠末段切除术后 发生新的回肠末段炎性反应，表明肠道菌群参与了 CD的发病。CD患者肠道菌群的构成与健康人群 不同，主要表现为菌种多样性减少、致病菌数量增

黏膜暴露于大量腔内抗原下，可放大炎性反应。此 外，分泌抗菌肽、防御素的潘氏细胞有所减少，可导 致有害细菌过度生长，引起肠道组织损伤4。

在具有高纤维饮食习惯的非洲农村儿童粪便

中Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii

)与大肠杆菌较少，但

占

优

势

，且具有更多的

?CFA，与之相比较，大量食用牛、羊肉的意大利儿 童粪便中含氨基酸及脂肪酸较多，使其中类杆菌属 和肠杆菌属占优势。素食者粪便中的肠杆菌较杂 食者显著减少，高脂肪饮食可减少类杆菌及

F. praunizi，这是由于高脂饮食增加了胆汁酸分 泌，抑制了这两种细菌的生长。以上表明饮食可影 响肠道菌群的组分。饮食的改变还能加速影响肠 道菌群改变，动物实验表明，当低脂低糖饮食转向 高脂高糖饮食时，肠道菌群在短时间内即可发生变 化，表现在其主要代谢途径及基因链。源于土豆、 香蕉、面包的抗性淀粉可增加F. praunizi的比 例，这种共栖菌具有抗炎性能，能够缓解三硝基苯 磺酸(TNB?)诱导的小鼠结肠炎，其代谢产物能阻 断NF%B活化及IL*分泌，其培养的上清液能诱 导IL-10，降低干扰素$(IFN-$)、TNF#及IL-12的 表达，还能纠正肠道菌群失调[7*]。在CD患者经手 术切除的回肠黏膜中，F. praun(zi比例较低者更 容易有肠镜下复发。在CD患者回肠黏膜表面，癌 胚抗原(CEA)相关的细胞黏附分子6高表达，成为 黏膜黏附性强、侵袭力强的大肠杆菌受体)]。素食、 鱼类富含色氨酸能增加IL22表达，促进黏膜表面 产生黏液及IgA，降低促炎细胞因子表达，但可增加 Teg细胞。最近有报道指出，IL-22能上调'防御 素2的转录，增加抗菌肽。与CD有关的肠内有益 共栖菌有 F. prau—izi、_Prew%e(a、％o(iia 及 £l/iiioba(eia[9-10]。其中Prewoeia可增强食物纤 维发酵产生？CFA，对肠道黏膜具有保护作用， CZo ilia菌属中除可导致伪膜性肠炎的艰难梭菌

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外，均具有诱导产生SCFA及丁酸盐的作用，丁酸 可直接影响诱导型Treg细胞（iTreg)的数量与功 能。乙酸与丙酸能调节结肠Teg细胞池的大小与 功能。梭菌（及菌群还能通过诱导肠上皮细 胞产生转化生长因子'（TGF-卩），促进结肠产生 Foxp3+ Teg细胞[11]。双歧杆菌在维持人体微生 物平衡方面具有重要作用，还能拮抗多种肠道病原 菌。脆弱类杆菌是类杆菌中的有益菌，可表达多糖 A，刺激产生IL-10的CD4+ T细胞，诱导Foxp3 + Teg细胞，促进免疫耐受)2*。此外还有一种分节 中起主要作用，Teg细胞可调控对自身抗原的免疫 反应，预防自身免疫反应发生，维持自身耐受。在

活动性CD中，Thl7细胞分泌的促炎细胞因子超过 了 Teg细胞分泌的抗炎细胞因子，打破了两者的 平衡。在CD活动性病变中存在具有Th1细胞特 征的IL-12R以及Th1相关转录因子T-bet[4]。

饮食可以影响免疫功能[13]。维生素A可转变 为视黄醇，能诱导Teg细胞。维生素D能抑制 Th1细胞活性，并通过增强Foxp3基因表达而增加 Teg细胞的数量，降低Thl7细胞及IL-12、IL-6、 纤丝杆菌能调节Thl7细胞和Teg细胞的平衡，影 响肠道菌群组分，对肠道免疫耐受也具有作用。肠 道致病菌多见于肉食者中，包括部分类杆菌及所有 的肠杆菌。此外，使用抗生素也能导致肠道菌群 失调。

3肠上皮屏障功能和肠黏膜免疫反应异常

肠黏膜屏障由上皮细胞层、上皮内淋巴细胞、 细胞间紧密连接和黏液层组成，上皮完整可防止肠 腔内细菌及其产物入侵。若肠黏膜受损，则肠道通 透性增加，细菌及其产物可侵入黏膜层，与其下的 初始免疫细胞和过继免疫细胞发生反应，释放大量 促炎细胞因子，从而放大炎性反应。初始免疫细胞 有巨嗟细胞、中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细 胞和自然杀伤T细胞等，巨嗟细胞可分泌TNF#、 IL-1、IL-6及ROS等；中性粒细胞可吞嗟外来物质， 产生“氧爆发”，在释放出氧的同时，也释放氧自由 基，具有破坏作用;树突状细胞具有抗原递呈作用， 可释放促炎细胞因子与趋化因子；自然杀伤细胞可 分泌穿孔素与颗粒酶，杀伤靶细胞，产生IFN-$诱 导的Th1型反应；自然杀伤T细胞可改变紧密连 接，增加通透性。上皮内的潘氏细胞可分泌抗菌 肽、防御素等，具有杀菌、抗病毒的防御功能。此 外，自嗟体所含有的溶酶体能清除细菌及老化的微 细胞器，还可促进营养物的利用，调控细胞反应，阻 断炎性反应过度活动。CD患者的潘氏细胞减少导 致自嗟作用受损，将增加炎性反应的敏感性。细胞 间紧密连接受损，小分子物质和细菌可通过细胞旁 路通道穿透入组织，特别是存在IgA分泌不足时。 过继免疫中起关键作用的CD4+ T细胞在抗原和细 胞因子的作用下，可分化为Th1、Th2、Thl7和 Teg细胞，其中Th1细胞的分化由IL-12与IFN-$ 驱动，Th2细胞的分化由IL-4驱动，而IL-23可驱 动Thl7细胞的分化。Thl7细胞在自身免疫反应

IL-13表达，还可降低B细胞以及分泌抗体的浆细 胞表达。摄入维生素A和D后，其能与LXR、 PPAR等多种核受体相结合。有一种可与SCFA结 合的G^蛋白偶联受体(GPCR)感知器，在结肠上皮、 炎性细胞和Teg细胞上都有表达，具有调节Teg 细胞数量的作用，其中GPR43和GPR109A的重要 性与肠道稳态有关，缺乏丁酸的GPR109A与Teg 细胞较少有关。芳香烃受体（AhR)是一种表达于 免疫细胞和上皮细胞的转录因子，也是某些食物成 分的重要受体，在IBD肠道组织中AhR的表达有 所减低。AhR配体来自于花椰菜、甘蓝、卷心菜及 一些细菌代谢产物，其可激活AhR。AhR可以调节 多种具有调控免疫和炎性反应作用的基因，并可增 加IL-22表达，具有保护黏膜和维持上皮内淋巴细 胞的作用，还能塑造肠道菌群的组分，它的活化还 可影响Teg细胞分化。缺乏AhR将增加上皮细胞 对肠杆菌感染的易感性，补充AhR配体可恢复部分 AhR信号通路，减轻肠道炎性反应。色氨酸存在于 多种蔬菜、鱼、蛋类中，受乳酸菌代谢，也具有抗炎 作用，它的降解代谢有助于维持肠道稳态，可转变 为AhR的激动剂，能抑制T细胞反应，并促进Teg 细胞表达，导致免疫耐受。铁可促进机体产生氧自 由基，增加NF%B活化，过量的铁可使炎性反应长 期存在[4]。

肠道菌群也可影响免疫功能。Thl7细胞的分 化需要特异性共栖菌，肠道菌群成分能调节Thl7/ Teg平衡，并影响自身免疫，干扰耐受。部分共栖 菌有利于产生Thl7细胞，另有部分共栖菌可限制 Thl7细胞表达，致产生失控[14]。上皮细胞产生的 IL-17E可抑制巨嗟细胞的IL-23过表达，从而限制 Thl7细胞增殖。已知嗜氧菌可产生三磷酸腺苷 (ATP)，其作用于巨嗟细胞，可促进Thl7细胞分 化;脆弱类杆菌可诱导产生IL-10的Teg细胞表

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达;而梭菌可促进Foxp3+ Trcg细胞分化，这些均表 明肠道菌群可影响免疫功能[4]。$

遗传因素

很多西方学者认为遗传是CD发病机制中最重

参与自身免疫反应的发生和发展)8]。CD患者的肠 黏膜组织有大量Thl7细胞浸润，肠黏膜组织与外 周血中IL-17明显增高，IL-17A及IL-17F mRNA 表达也有所上调，其他细胞因子如IL-22、IL-26、 IL-21和IL-23在炎性反应的结肠中也表达升高，转 而促进Th1及Thl7反应，加重炎性反应。Treg细 胞为调节性T细胞，具有调节免疫、抑制免疫、维持 自身耐受、分泌TGF'及IL-10的作用，其分化需 要特异性细胞因子TGF'和转录因子Foxp3的共 同作用。Thl7细胞可参与自身免疫反应，而Teg 要的因素，部分有关家族聚集以及双胞胎的研究结 果也支持此观点。但是在流行病学、病因、临床表 型、与硫唑嘌呤致白细胞减少症发生率相关的

TPMP和NUDT15等位基因变异等方面，亚洲人 群与欧洲人群并不完全相同，提示CD发病还可能 与种族相关。全基因组关联研究（GWAS)技术发 现，遗传基因变异只能解释26@的CD遗传率，遗传 风险在CD发病机制中只占30@，而70@为环境因 素。不同种族的IBD易感基因也有所不同，西方学 者多认为NOD2基因突变与回肠病变、纤维性狭 窄、穿透性病变、肛周病变、瘘管以及手术率升高相 关。自嗟基因ATG16L1突变与回肠病变的纤维性 狭窄表型相关。IRGM基因突变与内瘘及肛瘘相 关。但上述3种基因在中国、日本、韩国人群中均未 被发现。IL-23R基因变异与促炎状态有关，中国的 一项研究显示，有35个IL-23R单核苷酸多态性 (SNP)与CD发病不相关，仅有1个新的非同义位 点与非狭窄非穿透性病变CD患者有关)5]。此外， 在亚洲和欧洲的CD患者中均发现有TNFSF15基 因变异，其蛋白TL1A可参与免疫反应，在与其配 体DR3结合后能使初始T细胞向Th1及Thl7细 胞分化，同时可降低Teg细胞的抑制活性。 TNFSF15基因变异与CD的狭窄表型、肛周病变以 及常复发倾向相关。尽管在中国CD患者以及西方 CD患者中，上述基因变异并不相同，但疾病的发生 与发展却相似，本文作者认为CD的发生与发展并 不依赖于这些遗传基因，而与种族以及一些非遗传 因素例如饮食、肠道菌群和免疫反应等相关)6]。在 本文作者曾经门诊过的200余例CD患者中，只有 父子、母子各1对，这与Khor等)17]的观点相似，提 示遗传因素可能影响CD患者的上皮屏障功能、初 始免疫和过继免疫。5 Thl、Thl7及Treg细胞失衡是CD的核心环节

已知CD是由Th1和Thl7细胞共同启动的， Th1细胞分泌IFN$、TNF#和IL-2,可引起炎性 反应和组织损伤，Thl7细胞可分泌IL-17、IL-21、 IL-22、IL-26、粒细胞巨嗟细胞刺激因子(GM-CSF)、 TNF#、IFN-7、IL-8等促炎细胞因子以及抗炎因子 IL-10、趋化因子CCL20，能诱导和放大炎性反应，并

细胞参与Thl7细胞的调控，Thl7/Treg的平衡在 介导Thl7细胞的调控中十分重要。Teg及Thl7 细胞都需要TGF'Teg表达Foxp3需要TGF'， IL-6及IL-21诱导Thl7细胞分化也需要TGF'。 当Thl7细胞增多时，ROR$t表达上调而Foxp3表 达降低，但在Teg细胞增多时Foxp3表达上调而 R〇R$t表达降低。Teg细胞分泌抗炎细胞因子 IL-10，IL-10可通过下调IL-1卩抑制Thl7细胞表 达。Treg细胞对Th1、Th2、Thl7免疫反应均具有 抑制作用，能防止初始免疫与过继免疫对肠道共栖 菌的不良反应，从而维持肠道稳态))20]，中医针灸8 个穴位也有升高Teg细胞、降低Thl7细胞及其免 疫反应的效用[21]。本文作者采用泼尼松、硫唑嘌呤 及中药CD方联合治疗CD，可达到长期临床缓解伴 黏膜愈合，部分还可获完全缓解，表明Th1、Thl7及 Teg细胞失衡是CD发病机制中的核心环节，重启 其间的平衡是治疗的关键。6炎性细胞因子、生长因子和自由基的作用

Thl7细胞可分泌细胞因子使炎性反应持续存 在，同时可释放氧自由基及活性氧，损伤DNA，导致 黏膜组织损伤。肠镜下可见肠黏膜充血、水肿、糜 烂及多发性溃疡，炎性反应激惹肌层使之收缩形成 隆起的卵石状黏膜，较严重的炎性反应可引起微穿 孔形成瘘管，也可使血管通透性增加产生渗血、便 血。炎性肠段中的血管内皮生长因子(VEGF)及其 受体表达增加，以及血管生成素的参与使有管腔的 微管逐渐发展为新生血管，在CD高度活动时，肠系 膜血管增粗、小血管增多，CT增强时可见木梳征。 炎性反应是激发纤维化的重要原因，持久性的炎性 反应，与纤维化相关的间充质细胞、成纤维细胞、肌 成纤维细胞等产生胶原，联合TGF'和胰岛素样生 长因子I (IGF-I )等的作用，可导致透壁性肠壁增 厚、狭窄和僵直等典型的CD病变)2]。

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综上所述，中国和西方国家在CD的发病机制 上存在某些不同：首先，在遗传方面中国未发现有 NOD2、ATG16L1和IRGM等遗传基因变异，CD 的发生与发展可能与一些非遗传因素如饮食、肠道 菌群和免疫反应有关;其次，在诱发病因“三高一 少”饮食构成方面，中国以高动物蛋白为主，而西方 国家是以高脂肪、高糖饮食为主，两者的作用靶点 不同。不同的饮食也可影响肠道菌群的组分，从而 影响免疫功能。

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13 Veldhoen M，Brucklacher-Waldert V. Dietary influences on 著名学者Fl〇cchi)3*曾在2015年发表的著作中 写到\"炎症性肠病的发病机制，我们在哪里?”迄今 为止，人们仍然不了解IBD是如何引起的，是由于 什么原因启动了免疫反应，并使之进行。本文对此 问题进行了初步探索，希望能给予同行一点启发， 一同进行探索。

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(收稿日期：2017-02-22)

(本文编辑:周骏）