・１６５０・ ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｕｇ．２０１０，ＶＯＩ．１８，ＮＯ．０８ ２００５，３（５）：３７４． ［２３］朱莹，刘新祥，毛以林．黄芪注射液对中晚期原发性肝癌病人 细胞和淋巴细胞亚群的影响［Ｊ］．中华实用中西医杂志， ２００２，２（１５）：２４． ［２１］朱彩平，张声华．枸杞多糖对肝癌１－１２２荷瘤鼠的抑瘤和免疫 增强作用［Ｊ］．营养学报，２００６，２８（２）：１８２． ［２２］范伟忠，章荣华．薏苡仁油对小鼠移植性肿瘤的影响［Ｊ］．上 海预防医学杂志，２０００，１２（５）：２１０． ［２４］刘俊保，姚志伟．白花蛇舌草注射液对原发性肝癌的临床作用 ［Ｊ］．医药论坛杂志，２００４，２５（１５）：３７． （编校：何妹） 缺氧诱导因子一ｌ 在头颈肿瘤中的研究进展 李大伟，董频 【指示性摘要】缺氧诱导因子一ｌｅｔ（ＨＩＦ—ｌｅｔ）是细胞传递缺氧信号并引发“缺氧效应”的关键分子，与喉鳞 癌、甲状腺癌、鼻咽癌等实体瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。ＨＩＦ—ｌｅｔ已逐渐成为肿瘤研究领域的 热点之一。本文就其结构、功能、调节、靶向治疗及在头颈肿瘤中的研究进展作一综述。 【关键词】细胞缺氧；缺氧诱导因子一ｌｅｔ；头颈部肿瘤 【中图分类号】Ｒ７３９．９１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１０．０８．７４ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）０８—１６５０一Ｏ３ 氧供求在人体正常组织中处于平衡状态，而肿瘤细胞的 异常增殖打破瘤组织内的氧平衡导致缺氧。缺氧环境下，瘤 细胞通过自身调节发生适应性改变，继续增殖、浸润、转 移…。缺氧诱导因子一１（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １，ＨＩＦ一 １）是一种存在于哺乳动物和人体细胞内，介导细胞缺氧效应 的关键转录因子，广泛参与细胞对缺氧的各种特异性反应。 缺氧诱导因子一ｌｅｔ（ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ １ ，ＨＩＦ一１ＯＬ） ｎ，ＯＤＤ）组成。ＨＩＦ—ｌｅｔ调控的基因称为ＨＩＦ—ｌｅｔ的靶基 因，其启动子或增强子中含有ＨＩＦ—１ ０【结合位点，核心序列 为５ ＴＡＣＧＴＧ一３ ，称为缺氧反应元件（ｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌ－ ｅｍｅｎｔ，ＨＲＥ）。ＨＩＦ一１ ０【的作用机制是在缺氧条件下，细胞 核产生激活的ＨＩＦ一１ ０【与其靶基因中ＨＲＥ的对应结合点相 结合，促进靶基因转录，引起细胞对缺氧的反应。目前，已确 定的ＨＩＦ一１ 目的基因有１００余种，涉及细胞的能量代谢、 离子代谢、儿茶酚胺代谢、肿瘤血管生成及肿瘤转移、炎症、 细胞凋亡与增殖等 ｊ。新近研究表明，缺氧诱导因子一３ａ （ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｌｅｔ．ＨＩＦ一３仅）也属于ＨＩＦ一１ｑ的 靶基因［３］。 １．２调控机制 是ＨＩＦ一１的功能性亚基，后者活性的决定者。近来，ＨＩＦ一 １ 在头颈肿瘤领域中的研究日趋增多，故本文主要就ＨＩＦ一 １ 基本生物学特性及其在头颈肿瘤领域中的研究进展综述 如下。 １ ＩｔＩＦ—ｌｏｔ基本生物学特性 １．１结构与功能 氧是调节ＨＩＦ一１０￣表达与活性的最关键因素。常氧状 态下，ＨＩＦ一１ ０【的氧依赖降解区（ｏｘｙｇｅｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＯＤＤ）多肽序列内的保守性脯氨酸残基被羟化，而后 Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）肿瘤抑制蛋白ｐＶＨＬ识别羟化的脯 氨酸残基，调节泛素一蛋白酶体途径使ＨＩＦ—ｌｏｔ迅速降解。 在缺氧时，ＨＩＦ—ｌｅｔ的活化是通过抑制转录激活区（Ｔｒａｎｓａｃ－ ｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）内保守性天冬酰氨羟化过程实现的。 ＨＩＦ一１是由１２０ＫＤ的ｅｔ亚单位（ＨＩＦ一１ｅｔ）和９１— ９４ＫＤ的Ｂ亚单位（ＨＩＦ一１ ）构成的异源二聚体，两者都属 碱性螺旋一环一螺旋（ｂａｓｉｃ—ｈｅｌｉｘ—ｌｏｏｐ—ｈｅｌｉｘ，ｂＨＬＨ）转录 因子超家族中ＰＡＳ（ｐｅｒ—ａｒｎｔ—ｓｉｍ）亚族蛋白。其中ＨＩＦ一 １Ｂ是结构性表达，而ＨＩＦ—ｌ 是唯一的氧调节亚单位，ＨＩＦ 一１的限速因子。ＨＩＦ—ｌｅｔ分子由氨基端的转录因子ＤＮＡ 结合结构域（ＤＮＡ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、羧基端的两个相 对独立的反式激活结构域（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）及中 间的氧依赖降解结构域（ｏｘｙｇｅｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉ 【收稿１３期】２００９—１２—０７ 【基金项目】上海市生物医药领域重点科技项目（编号：０９４１１ ９５１００ｏ） ＨＩＦ一１ 在胞质内活化、积累后，转位到核内与ＨＩＦ一１８结 合成二聚体ＨＩＦ一１。ＨＩＦ一１可抵抗泛素一蛋白酶体途径对 ＨＩＦ—ｌｅｔ的水解，并进一步使ＨＩＦ—ｌ 在缺氧细胞中积聚。 调控ＨＩＦ一１ｄ的还包括一些非氧因素，如ｏ５３基因可与ＨＩＦ 一１ 结合并引导其受Ｍｄｍ２蛋白酶解系统所降解；转录激 活因子２能增加ＨＩＦ一１ 的转录活性及蛋白稳定性 ；反应 结合蛋白／１）３００通过与ＨＩＦ一１ 相结合而调控其转录活 性 Ｊ。另外，一些生长因子（包括胰岛素样生长因子、表皮生 【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院耳鼻喉头颈外科，上 海２０００８０ 【作者简介】李大伟（１９８０一），男，浙江宁波人，住院医师，博士生， 主要从事头颈肿瘤的临床与基础研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｄａ－ ｗｅｉｔｒｅｅ＠１６３．ｃｏｒｎ 长因子等）、某些金属阳离子（如镉、镍、钴等）、一氧化氮及 一氧化碳，在正常氧浓度细胞中也能促进ＨＩＦ一１０ｔ的表达。 目前，已知调控ＨＩＦ一１ 活性的信号途径主要为两条：ＰＩ一 【通讯作者】董频（１９６４一），男，山东新泰人，主任医师，博士生导 师，主要从事耳鼻喉头颈外科工作。 ３Ｋ／Ａｋｔ依赖的ＨＩＦ—ｌｅｔ蛋白稳定性调控；ＭＥＫ／ＭＡＰＫ介导 的ＨＩＦ一１ 反式激活功能调控。这两个信号传导途径分别 现代肿瘤医学２０１０年Ｏ８月 第１８卷第０８期 ・１６５１・ 独立而协调地调控ＨＩＦ一１ 的转录活性。 １．３其他Ｈ 蛋白 ２．４ Ｈ邛’一ｌｅｔ与其他头颈肿瘤 研究报道ＨＩＦ一１ｏｔ在口腔鳞癌细胞中的表达与肿瘤侵 除ＨＩＦ一１ ｏ【及Ｂ外，另外２种ＨＩＦ蛋白已被确认，命名 为ＨＩＦ一２ｏｔ和ＨＩＦ一３ｏｔ，ＨＩＦ一２ｏｔ与ＨＩＦ—ｌｅｔ密切相关，能 够与氧反应元件相互作用，从而提高转录活性。ＨＩＦ一２ｏｔ转 袭转移相关 ；Ｅｒｉ Ｓａｓａｂｅ等 在细胞体外实验中证实 ＨＩＦ一１Ｏｔ在口腔鳞癌化放疗抵抗过程中起作用；另外，ＨＩＦ一 １ 也被证实与涎腺癌及食道鳞癌的转移、多药耐药有一定 关系 一 。 ３ ＨⅡ一ｌｅｔ为靶点的治疗进展 录靶点包括红细胞生成、血管新生、转移、增殖方面的基因， 在正常生理功能和肿瘤发生发展中起重要作用 。Ｊ。ＨＩＦ一 ３ｏｔ的功能类似于ＨＩＦ一１的一个靶基因，同时在诱导缺氧基 鉴于ＨＩＦ一１ 在细胞缺氧适应性反应中的重要作用及 因上也发挥调节作用 Ｊ。 ２ ＨⅡ１一ｌｅｔ与头颈肿瘤 组织缺氧是实体瘤中常见现象。缺氧导致瘤细胞内一 些基因的表达发生变化，参与调控肿瘤细胞的凋亡、能量代 谢，肿瘤血管生成等过程。迄今为止，学者们已于多种头颈 肿瘤中展开对ＨＩＦ一１ ０【的研究，主要集中在ＨＩＦ一１ｏｔ的表 达范围、表达程度及其对肿瘤预后的影响等方面。 ２．１ Ｈ１Ｆ—ｌｅｔ与喉鳞癌 国内学者Ｙｕ Ｌ等 利用免疫组化法检测喉鳞癌组织中 ＨＩＦ一１ 、增殖细胞核抗原（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃｅｌｌ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ， ＰＣＮＡ），Ｔｕｎｎｅｌ技术测定喉鳞癌组织中细胞凋亡状况，证实 ＨＩＦ—ｌｏｔ在喉鳞癌的发生中起重要作用，其表达与喉鳞癌细 胞的增殖相关。国外学者于随后的研究中显示：ＨＩＦ一１ ｏｌ基 因表达与喉鳞癌患者的预后无相关性 “ 。Ｋｙｚａｓ ＰＡ 等 研究报道喉鳞癌组织中ＨＩＦ一１仅与ＶＥＧＦ表达密切相 关，但ＨＩＦ一１ｏｔ与患者预后无相关性，而ＶＥＧＦ表达与患者 预后相关，揭示肿瘤血管生成与肿瘤微环境缺氧条件密切关 系，但无严格依懒性。然而，Ｓｃｈｎｊｖｅｒｓ ＭＬ等” 对９１例早期 声门型喉鳞癌组织行免疫组化检测，结果表明ＨＩＦ一１ｏｔ高表 达的喉鳞癌患者的局部放疗控制率及总体生存率较差，提示 ＨＩＦ一１ ｔｏ表达与喉鳞癌患者预后成负相关，如何在放疗前调 整喉鳞癌组织缺氧是值得探索的目标。总之，ＨＩＦ—ｌｏｔ在喉 鳞癌中的研究起步相对较晚，关于其在喉鳞癌发生发展中的 调控机制，与喉鳞癌患者预后的关系需要更多的研究来证 实。 ２．２ ＨＩＦ—ｌｅｔ与鼻咽癌 Ｓｕｉ Ｊ等 应用免疫组化技术分析鼻咽癌与鼻咽炎组织 中ＨＩＦ一１ｏｔ表达量及微血管密度，证实ＨＩＦ一１ｏｔ在鼻咽癌 发生、侵袭及转移中起作用，其表达与鼻咽癌组织中新生血 管成正相关。也有研究提示鼻咽癌组织中ＨＩＦ一１ 表达高 与患者预后差相关 。Ｓｕｎｇ ＦＬ等 利用基因芯片技术测 定鼻咽癌细胞在缺氧或常氧下基因表达谱的变化，研究提示 缺氧能诱导鼻咽癌细胞ＨＩＦ一１ｏｔ表达增强。Ｑｕａｎ Ｆ等 钊通 过细胞体外实验揭示白藜芦醇能增强低氧环境下鼻咽癌细 胞对化疗药物的敏感性，其机制之一是ＨＩＦ一１ｏｔ基因表达受 到抑制。据此推测，ＨＩＦ一１ ０【可望成为治疗鼻咽癌的分子靶 点。 ２．３ ＨＩＦ一１ 与甲状腺癌 国内学者“ｕ ｘ等 应用免疫组化技术检测乳头状甲 状腺癌组织及细胞株中ＨＩＦ—ｌｏｔ的表达情况，研究显示ＨＩＦ １ｏｔ表达量与乳头状甲状腺癌的侵袭及淋巴结转移相关。 Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｎ等 通过实验证明ＨＩＦ一１ｏｔ在甲状腺癌组织及 细胞中功能性地表达，其表达量与甲状腺癌的侵袭及治疗抵 抗程度成正相关。另外，ＨＩＦ一１ｏｔ如何调节甲状腺癌侵袭转 移及治疗抵抗的机制还不甚明了，需要进一步确认。 其与肿瘤恶性生物学行为密切相关的性质，当前，以ＨＩＦ一 １ 为靶点的肿瘤治疗成为实体瘤研究领域中的热点。 ３．１基因治疗 以ＨＩＦ一１ｏｔ为靶基因，通过导入小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌ ｉｎ． ｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）或反义寡核苷酸从而抑制ＨＩＦ—ｌｏｔ的 活性，达到削弱肿瘤细胞生长、侵袭转移及逆转肿瘤细胞化 放疗抵抗的目的。Ｍｏｈａｍｅｄ ＫＭ等 报道，转染包含针对 ＨＩＦ一１Ｏｔ的ｓｉＲＮＡ，在下调ＨＩＦ一１ｄ ｍＲＮＡ及蛋白水平的同 时使肿瘤细胞的ＶＥＧＦ水平及肿瘤微血管密度下降，细胞生 长明显被抑制，细胞凋亡增加。应用针对ＨＩＦ一１ 的反义寡 核苷酸技术可消除直径为０．１ｃｍ的肿瘤，并诱导ＮＫ细胞依 赖的杀肿瘤效应。如果ＨＩＦ—ｌｏｔ的反义寡核苷酸与Ｂ７—１ 共同作用于肿瘤细胞，可激活ＮＫ细胞和ＣＤ８细胞介导的杀 肿瘤效应，消除直径为０．４ｃｍ的肿瘤 。故靶向ＨＩＦ—ｌｏｔ 的反义寡核苷酸和ＲＮＡ干扰技术可望成为克服头颈肿瘤侵 袭转移及放化疗抵抗的基因治疗新策略。 ３．２药物治疗 目前，抑制ＨＩＦ一１仅活性的药物主要包括信号传导途径 的抑制剂和小分子抑制剂。前者如ＣＣＬ一７７９、ＯＳＩ一７７４等， 作用于ＨＩＦ—ｌｏｔ生成的不同环节；后者如ＡＡＧ一１７，抑制与 ＨＩＦ—ｌｏｔ相互作用的热休克蛋白（ＨＳ１００）的活性，使ＨＩＦ一 １ 降解。当前，新药ＹＣ一１（ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａ－ ｔｏｒ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ａｃｙｃｌａｓｅ）在体外及体内实验中被广泛 当作ＨＩＦ一１ｄ抑制剂使用。Ｋｉｍ ＨＬ等 研究指出ＹＣ一１ 引起ＨＩＦ—ｌｏｔ降解的部位是在其７２０—７８０密码子区域，ＹＣ 一１既可以阻断缺氧、铁鳌合、蛋白酶体抑制剂所引起的ＨＩＦ 一１ 表达，也可以降解异常表达的ＨＩＦ一１ ，从而抑制肿瘤 的发展和转移，所以ＹＣ一１可能成为临床上有潜力的抗癌药 物。另有报道，ＳＵ５４１６能特异性地降解ＨＩＦ—ｌｏｔ，从而在转 录水平抑制ＶＥＧＦ的表达，并证实ＳＵ５４１６是通过抑制ＰＩ３Ｋ ／ＡＫＴ／ＰＴＯＳ６Ｋ１信号传导途径实现ＨＩＦ—ｌｏｔ和ＶＥＧＦ表 达抑制的。因此，ＳＵ５４１６也可能成为治疗头颈肿瘤的有效 药物。此外，许多天然提取物也具有抑制ＨＩＦ—ｌｏｔ表达及活 性的功效，如姜黄素 、姜黄素类似物一ＥＦ２４ 。 ３．３联合治疗 以ＨＩＦ—ｌｏｔ为靶点的基因治疗与肿瘤免疫治疗相联合， 可增强疗效，产生其他单一抗肿瘤治疗所未能达到的效果。 如利用针对ＨＩＦ一１ 的反义寡核苷酸技术下调ＶＥＧＦ表达 从而阻断肿瘤缺氧诱导血管新生的途径，减少肿瘤血管密 度，可增强Ｂ７—１介导的免疫治疗的疗效 。ＨＩＦ—ｌｏｔ的 基因治疗联合化疗的策略也会有效地增加化疗药物的抗癌 能力。 ４总结及展望 随着对ＨＩＦ一１ｄ研究的不断深入，它与头颈肿瘤的关系 必将更加明朗化，同时与ＨＩＦ一１ｄ有关的头颈肿瘤治疗思路 ・１６５２・ ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｕｇ．加１０，ＶＯＩ．１８，ＮＯ．０８ 也将不断改进。相信不久的将来，以ＨＩＦ一１ｃｔ为分子靶点的 ｆａｃｔｏｒ一１ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌｒ ｅｎｄｏｔａｈｅｌｉｌ ｇｒａｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａＩ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｌｌ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅ－ ａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｇｅｎ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎａｍ－ 生物治疗与传统的细胞毒药物、肿瘤免疫疗法相结合，为头 颈肿瘤的治疗翻开新的一页。 【参考文献】 ［１］Ｉｓａ ＡＹ，Ｗａｒｄ ＴＨ，Ｗｅｓｔ ＣＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｍａ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｅ— ｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｌ，ａ２００６，７９（９４６）：７９１—７９８． ｉｄｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（Ｒ Ｃｏｉｌ Ｒａｄｉｏ１），２００８，２０（８）：６ｏ６—６１２． ［１５］Ｓｕｎｇ ＦＬ，Ｈｕｉ ＥＰ，Ｔａｏ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ［２］Ｓｅｍｅｎｚａ ＧＬ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＩＦ一１ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３（１０）：７２１—７３２． ［３］Ｌｉ ＱＦ，Ｗａｎｇ ＸＲ，Ｙａｎｇ ＹＷ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ— ｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）一３ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｅｌｓ： ｂｙ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏａ［Ｊ］．Ｃａｍｎｃｅｒ Ｌｅｕ，２００７， ２５３（１）：７４—８８． ［１６］Ｑｕａｎ Ｆ，Ｚｈａｎｇ ＳＱ，Ｂａｉ ＹＸ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｅｌ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｓｅｎｓｉｉｔｉｔｖｙ ｏｆ ＣＮＥ２ ｃａｌｌｓ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］． ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ＨＩＦ—ｌａｌｐｈａ［Ｊ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ， ２００６，１６（６）：５４８—５５８． ［４］Ｃｈｏｉ ＪＨ，Ｃｈｏ ＨＫ，Ｃｂｏｉ ＹＨ，ｅｔ １ａ．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｉｒｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ２ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ～ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｌａｌｐｈａ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２００９，４２４（２）：２８５— ２９６． ［５］Ｒｕａｓ ＪＬ，Ｂｅｒｃｈｎｅｒ—Ｐｆａｎｎｓｃｈｍｉｄｔ Ｕ，Ｍａｌｉｋ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｕ・ ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ—－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ—— １ ｌａｐｈａ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ｈｔｅ ｃｒｅｂ— ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｅｔｅｉｎ／ｐ３００［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００９，１０：１０７４． ［６］Ｐａｔｅｌ ＳＡ，Ｓｉｍｏｎ ＭＣ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一２ａｌｐｈａ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｅｒ，２００８，１５（４）： ６２８—６３４． ［７］Ｃｏｖｅｌｌｏ ＫＬ，Ｓｉｍｏｎ ＭＣ，Ｋｅｉｔｈ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｏｆｈｙｐｏｘｉａ— ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ—－１ａｌｐｈａ ｂｙ ａ ｈｙｐｏｘｉａ——ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ—－２ａｌｐｈａ ｋｎｏｃｋ—ｉｎ ａｌｌｅｌｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，６５ （６）：２２７７—２２８６． ［８】Ｔａｎａｋａ Ｔ，Ｗｉｅｓｅｎｅｒ ＭＳ，Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｏｘｉａ— ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）一３ａｌｐｈａ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ＨＩＦ一１ ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｍａｙ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｈｙｐｏｘｉｃ ｇｅｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ，２００９，１０：１０４２． ［９］Ｙｕ Ｌ，ＬｉｕＹ，ＣｕｉＹ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ一１ａｌｐｈａ ｎａｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｎａｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌａｒｙｎｇｅ— ａｌ ８ｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｖ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２００４，２４（６）：６３６—６３８． 【１０］ Ｋｙｚａｓ ＰＡ，Ｓｔｅｆａｎｏｕ Ｄ，Ｂａｔｉｓｔａｔｏｕ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｕｍｏｒ ｎａｇｉｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２００５，２２５（２）：２９７—３０４． ［１１］Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ Ｒ，Ｒｏｄｒｉｇｏ ＪＰ，Ｓｅｃａｄｅｓ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）一１ａｌｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｈｔ ｐ５３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｓｕｐｒａｇｌｏｔｔｉｃ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２００９，９９（６）：３７３—３７８． ［１２］Ｓｃｈｒｉｊｖｅｒｂ ＭＬ，ｖａｎ ｄｅｒ １．ａａｎ ＢＦ，ｄｅ Ｂｏｃｋ ＧＨ，ｅｔ ａ１．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｉｒｎｓｉｃ ｈｙｐｏｘｉａ ｍａｒｋｅｒｓ ＨＩＦ１ ｌａｐｈａ ａｎｄ ＣＡ—ＩＸ ｐｒｅｄｉｃｔ ｆｏｒｌｏｃａｌ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ｓｔａｇｅ Ｔ１—１２ ｇｌｏｔｔｉｃ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｗｔｈ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ， ２００８，７２（１）：１６１～１６９． ［１３］Ｓｕｉ Ｊ，Ｗｕ Ｊ，Ｌｉ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ——１ ｌａｐｈａ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎａｓｏ— ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｌｉｎ Ｃｈｕｎｇ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｎ Ｈｏｕ Ｔｏｕ Ｊｉｎｇ Ｗａｉ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ，２００８，２２（６）：２６９—２７２． ［１４］Ｘｕｅｇｎａｎ Ｌ，Ｘｉａｏｓｈｅｎ Ｗ，Ｙｏｎｇｓｈｅｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｚｈｏｎｇ Ｘｉ Ｙｉ Ｊｉｅ Ｈｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ，２００９，７（１０）：９５２—９５７． ［１７］Ｌｉｕ Ｘ，Ｇａｏ Ｍ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｙｒｏｉｄ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ —ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎｌ ｓｉｎｇａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔＩｌｙ． ｏｒｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＺｈｏｎｇｈＨａ Ｅｒ Ｂｉ Ｙａｈ Ｈｏｕ Ｔｏｕ Ｊｉｎｇ Ｋｅ Ｚａ Ｚｈｉ，２００９，４４（４）：２８７—２９１． ［１８］Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｎ，Ｒｅｓｃｈ Ｊ，Ｃｏｗｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｅ－ ｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ ｌ｛ａｌｐｈａ｝ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１０：１６７７． ［１９］Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ，Ｎａｋａｓｈｉｒｏ Ｋ，Ｋｌｏｓｅｋ ＳＫ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｘｉａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ＣＸ－ ＣＲ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＨＩＦ一１ ｉｎ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｅｉ－ ｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００９，２１（３）：７０７－７１２． ［２０］Ｍｏｈａｍｅｄ ＫＭ，Ｌｅ Ａ，Ｄｕｏｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＶＥＧＦ ａｎｄ ＨＩＦ一１ ｌａｐｈａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏ－ ｍａ［Ｊ］．ＥｘｐＭｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２００４，７６（２）：１４３—１５２． ［２１］Ｓａｓａｂｅ Ｅ，Ｚｈｏｕ Ｘ，Ｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎ＿ ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ——１ａｌｐｈａ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｇａｍｍａ・－ｒａｙｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｈｔｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅＵｓ［Ｊ］． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１２０（２）：２６８～２７７． ［２２］Ｈａｒａ Ｓ，Ｎａｋａｓｈｉｒｏ Ｋ，Ｋｌｏｓｅｋ ＳＫ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｘｉａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｅ—Ｍｅｔ／ ＨＧＦ ｅｒｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｎｇａｌｉｎｇ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＨＩＦ一１ ｌａｐｈａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓａｌｉｖａｒｙ ｇｌａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｒａｌ Ｏｎｃｏｌ，２００６，４２ （６）：５９３—５９８． ［２３］Ｗｕ ＸＡ，Ｓｕｎ Ｙ，Ｆａｎ ＱＸ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｔａｒｇｅ・ ｔｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ一１ ａｌｐｈａ ｏｎ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｉｖｔｙ ｉｎ ｅ－ ｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ｚｈｏｒ． ｇｈｕａ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ，２００７，８７（３７）：２６４０—２６４４． ［２４］ Ｓｕｎ ＸＹ，Ｍｅｎｇ ＦＱ，Ｊｉａｎｇ ＨＣ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ—ｌａｌｐｈａ ａｎｄ Ｂ７—１ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｚｈｏｎｇ Ｌｉｕ Ｚａ Ｚｈｉ，２００５，２７（７）：４０４— ４０７． ［２５］Ｋｉｍ ＨＬ，ＹｅｏＥＪ，Ｃｈａｎ ＹＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒＨＩＦ— ｌａｌｐｈａ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｙ ＹＣ—ｌ，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ，２００６，２９（１）：２５５—２６０． ［２６］Ｂａｅ ＭＫ，Ｋｉｍ ＳＨ，Ｊｅｏｎｇ ＪＷ，ｅｔ ａ１．Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎｈｉｂｉｓｔ ｈｙｐｏｘｉａ— ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｖｉａ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＦ—ｌ［Ｊ］．Ｏｎｅｏｌ Ｒｅｐ，２００６，１５（６）：１５５７—１５６２． ［２７］Ｔｈｏｍａｓ ＳＬ，Ｚｈｏｎｇ Ｄ，Ｚｈｏｕ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＥＦ２４，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ａｒｉａ－ ｌｏｇ。ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｈｅ ｍｉｃｒｅｔｕｂｕｌｅ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＩＦ一１ ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００８，７（１５）：２４０９—２４１７． （鳊校：何蛛）
