Biotic Resources
DOI ： 10. 14188/j. ajsh. 2021. 02. 004
分-烟酰胺单核苷酸功能与合成研究进展
任丽梅，王晓茹，祁永浩，韩广欣，韩天淼，桂
阳
，张
森
，李小兵*
(石家庄学院化工学院，河北省高校微生物制药应用技术研发中心，河北石家庄050035)
摘要：f 烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN)是辅酶 I -NAD+(nicotinamide adenine dinucleotide)合成的关键中间体，存在于各种生物体内。NAD+广泛参与体内多种反应，对人体健康起着非常重要的作用。服用烟酰胺单核苷酸 后可以快速提升体内NAD+水平，从而在体内起到多种关键功能。近年来，研究NMN为年龄相关性功能衰退和疾病的发病机 制提供了许多重要的见解。研究发现NMN具有多种功能作用，例如抗衰老，促进心脑健康等。NMN已经成为保健品、食品原 料等领域研究的热点，其市场容量增长迅速，目前已有多种以NMN为主要成分的保健品上市销售。基于NMN持续火热的研 究态势以及未来巨大的市场预期，本文较为系统地综述了 NMN的研究背景、作用机理、保健功能、全球品牌产品、主要的化学 方法与生物学方法的合成路线等，旨在为普及以及推动NMN在人类健康领域的研究和应用提供参考。
关键词：斤烟酰胺单核苷酸；烟酰胺磷酸核糖转移酶；烟酰胺核糖激酶；酶法合成;抗衰老中图分类号：Q-1
文献标志码：A
文章编号：2096-3491(2021)02-0127-06
Research progress on function and synthesis of j?-nicotinamide mononucleotide
REN Limei, WANG Xiaoru, QI Yonghao, HAN Guangxin, HAN Tianmiao, GUI Yang,
ZHANG Miao, LI Xiaobing*
(Research and Development Center of Microbial Fharmaceutical Application Technology，School of Chemical Engineering，
Shijiazhuang University, Shijiazhuang 050035, Hebei, China)
Abstract:々-nicotinamide mononucleotide (NMN) is the key intermediate of coenzyme I—NAD (nicotinamide ade
nine dinucleotide)synthesis, and is present in various organisms. NAD^ is widely involved in a variety of reactions in the body and plays a very important role in human health. After taking NMN, the level of NAD+ in the body can be rapidly increased. Research on the biology of NMN has been providing many critical insights into the pathogenesis of age-associated functional decline and diseases over the past several years. Studies have found that NMN has a variety of functions, such as anti-aging, promoting heart and brain health. NMN has become a research hotspot in the fields of health products and raw food materials and its market capacity is growing rapidly. At present, a variety of health products with NMN as the main component have been put on the market. Based on the continuous hot research situation of NMN and the huge market expectation in the future, this paper systematically reviews the research background, mechanism, health care function, global brand products, main chemical and biological synthesis routes of NMN , in order to provide reference for popularizing and promoting the research and application of NMN in the field of human health.
Key words： y9~nicotinamide mononucleotide(NMN) ； nicotinamide phosphoribosyl transferase(NAMPT) ； nicotin
amide riboside kinase(NRK)； enzymatic synthesis； anti-aging
收稿日期：2020-12-22 修回日期：2021-01-06 接受日期：202卜04-07
作者简介：任丽梅（1984-)，高级工程师，博士，研究方向：合成生物学，绿色生物制造，生物催化，生物制药E-maihaliceren0102@163.com*通讯联系人：李小兵（1969-)，高级工程师，博士，研究方向：微生物制药。E-mail: 307749028@qq.com
基金项目：河北省高校应用技术研发中心平台项目（2020-4)________________________________________________________________________________引用格式:任丽梅，王晓茹，祁永浩，等./?-烟酰胺单核苷酸功能与合成研究进展[J].生物资源，2021，43(2): 127-132.
Ren L M, Wang X R, Qi Y H, et al. Research progress on function and synthesis of /^-nicotinamide mononucleotide [J]. Biotic Resources, 2021, 43(2)： 127-132.
• 128 .任丽梅等:/3_烟酰胺单核苷酸功能与合成研究进展
科学研究对NMN代谢途径的充分阐述以及酶工程
0引言
/?_烟酰胺单核苷酸（CAS号：1094-61-7,分子
技术的进步发展，一步酶法从NR合成NMN已经成 为NMN合成的最主要、最有前途的工业路线，大规 模工业化后NMN成本有望降至1万/kg以下，如果
式：C„H15N208P,分子量：334.22),又称烟酰胺单核 苷酸（nicotinamide mononucleotide, NMN),是人体 内天然存在的物质，是细胞能量重要来源之一。
NR合成成本进一步降低后，NMN成本有望降至每
千克5 000元以下，甚至更低。这一路线代表了
NMN作为哺乳动物体内辅酶I—烟酰胺腺嘌呤二
NMN生产的主流方向。1
NMN功能研究
衰老的特征是表观遗传变化、基因组不稳定性、 营养敏感能力改变、端粒磨损、线粒体功能障碍、细 胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯失调:51。到中年 时，我们的NAD —水平已经下降到年轻人的一半。 研究证明，提高NAI)水平可以增加胰岛素敏感性、 逆转线粒体功能障碍、延长寿命等。NMN通过提升 提高NAD+水平发挥抗衰老功能。近几年，有关
核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD* ) 合成的关键前体之一，逐渐被研究者了解和研究。
NAD'对人体健康有着重要作用，参与上千种生物催
化反应，其总含量随着年龄增加而逐渐减少11。
NMN 是体内烟酰胺核糖（nicotinamide riboside, NR)转变为NAD+路径最重要的中间体（图1)。近
年来，随着对NMN的研究逐渐深人，发现其具备多 种生物功能，对心脑疾病、老年退行疾病、神经退行 疾病、延缓衰老[2:等有治疗作用。目前，中国营养健 康产业规模已经超过7 000亿元，成为仅次于美国的 第二大市场31。最新研究表明：口服NMN导致
NMN生物学功能的研究日益增加lh6~151，如：改善与
年龄有关的病理生理和疾病状况111、明显减轻与年 龄相关的生理衰退167:、改善细胞能量状态8;、神经系 统、大脑认知（阿兹海默）[9]、并对心脏、糖尿病等诸 多疾病显示出良好效果™(表1)。
表1还列举了NMN其他方面的一些功能应用， 如脑部微血管相关研究[7]。此外，NMN在微血管相 关领域研究还有多篇报道，这里只代表性地列举了 一两篇。除去表1中列举的功能外，NMN对血压、 脱发、便秘等方面的研究也正在进行。值得注意的 是，这些功能研究大都源自动物实验。因此，只能初 步说明NMN具有一定的相关功效，后续仍需要进 行充分验证，包括人体验证等大量工作。
NAD+回升，可使与人类接近的生物模型体系寿命延
长30%以上'4]。还有研究也证明了 NMN与衰老相 关疾病具有显著相关性。因此，NMN又被称作“不 老神药”，成为保健品、食品等领域研究的热点。
NMN现有的国内市场容量约为10吨左右，且正处
于高速增长期，未来有可能达到百吨级以上规模。
2010年之前，NMN主要由化学方式合成，由于 技术路线等问题，造成价格居高不下（每千克3万以 上），极大程度地限制其功能验证、推广应用。 2010 — 2015年，全酶法合成NMN路线开始进行研 发、工业化，NMN原料售价可以控制到每千克2万 以下，甚至每千克1.5万以下。2016 —2018年，随着
图1 体内NMN转变为NAD•路径
Fig. 1 Pathway of NMN to NAD* in vivo
生物资源
表1
• 129 •
NMN的保健功能概述
参考文献
Table 1 Overview of NMN health care function
序号
功能描述
抗衰老和年龄有关生理衰退相关疾病修复DNA损伤
神经血管再生，线粒体保护，抗炎，抗凋亡提高线粒体能量状态，促进能量产生
大脑健康相关：缺血性损伤；阿兹海默症相关；改善脑微血管内皮功能，改善认知障碍心脏健康相关
糖尿病相关：调节胰岛素分泌；保护胰岛功能体重控制
促进充质干细胞扩增，促进成骨降低脂肪合成改善暗视力和视网膜功能急性肾损伤
1234567891011
[1][6][7][8][9][1〇]an
[12][13][14][15]
难，还存在路程长、分离困难、成本高、异构体分离、
2 NMN产品举例
由于NMN展示出强大的生物功能，市场上出 现了很多以NMN为主要成分的产品。主要功能为 抗衰老保健作用。美国、日本、加拿大、德国、西班牙 等国均有关于NMN产品的相关品牌。如美国金达 威Doctor’s Best、美国AGELESS、中国香港莱特维 键、日本ASHOKO、加拿大Realhouse、澳洲EZZ、德 国Biotikon、西班牙Drasanvi共8种NMN产品，产品 纯度、规格、价格略有不同。规格越大，纯度越高，价 格越高。规格一般为：每瓶60粒，每粒130〜400
多种溶媒、环保投人大等一种或多种缺点，严重制约 了NMN的大规模生产及其应用。且目前中国申请 新食品原料原则上不推荐化学工艺制备而来的原 料，综合以上NMN的化学合成路线，采用生物合成 为最佳选择。
4 NMN的生物合成路线
NMN的生物合成包括发酵法和酶法。发酵法
由于自身原因，底物产物非常容易被菌体本身消耗 利用，难以大量积累，生产效率低下，不利于工业化 生产。2018年，一种利用含有NMN代谢相关酶的 基因工程大肠杆菌发酵制备NMN的方法，利用该
mg,人民币售价约在每瓶800〜3 000元。3 NMN的化学合成路线
NMN的化学合成研究起始较早，主要以烟酰
胺、三苯甲酰基核糖、四乙酰核糖等为原料，通 过糖基化、磷酸化、氨解等关键步骤合成。根据起始 原料和保护基团的不同，主要合成路线有多条[16],按 照报道时间、底物顺序排列如下（表2);化学合成路 线的优缺点如表2所示，个别原料价格昂贵、获得困
菌株得到NMN产量为15.42 mg/L[mD 2020年，有 研究设计大肠杆菌全细胞的生物合成途径合成
NMN,虽然不需要额外辅助因子添加，NMN产量
仅有1. 5 mmol/L18](0. 5 g/L左右），产量极低，不具 备工业价值。值的注意的是，2020年底，有学者构 建了可以摄人葡萄糖和烟酰胺的基因工程重组大肠 杆菌，含有不同物种来源的烟酸转运蛋白NiaP，烟
表2 NMN化学合成路线及其优缺点比对
Table 2 NMN chemical synthesis routes and comparison of their advantages and disadvantages
报道时间原料
优点
步骤短、总收率高原料易得
步骤短、原料易得、价格低
步骤短、原料易得、易放大、收率高、工业 放大容易
步骤短、每步收率高
步骤短、原料易得、易放大、收率高、工业 放大容易
原料昂贵、分离困难、成本高化学污染、试剂成本高、纯化成本高缺点
污染大、原料不易得、收率低、大规模应用难反应苛刻、手性分离问题、无法大规模应用化学污染
化学污染、异构体拆分困难、无法大规模应用
1981 年1984 年1999 年2002 年2004 年2018 年
三苯甲酰基核糖
Amp
四乙酰核糖
烟酰胺与四乙酰核糖烟酰胺
烟酸乙酯与四乙酰核糖
.130 .任丽梅等:(3-烟酰胺单核苷酸功能与合成研究进展
酰胺核苷转运蛋白PunC以及NAMPT酶，最终可 使NMN产量达到6. 79 g/Ll9:,是现有发酵法报道 的最高产量。该方法生产NMN成本有待工业化确 认，总体来说，也是一种非常有前途的生物转化方 法，未来有助于降低NMN生产成本。
现有的NMN生物法合成途径特指酶法合成，路 线主要是模仿生物体内NAD'NMN的反应路径。 哺乳动物体内，NAD的合成路径主要有三条：①从 色氨酸起始的从头合成；②烟酰胺或烟酸的补救途 径合成途径；③从NR转化，这个过程中NMN作为 中间产品产生。NMN的生物合成途径在真核生物 和原核生物之间略有不同。参考人类细胞为例，主 要遵循两种途径，第一种途径是使用烟酰胺，通过体 内挽救途径；第二种途径则是通过烟酰胺核糖苷的 磷酸化途径u°]。这两种路线也是NMN生物合成的 理论依据。结合生物合成路线的发展以及所需要的 底物以及酶的不同，分为两个路线，分别为烟酰胺
过固定化含有磷酸核糖焦磷酸合成酶和烟酰胺磷酸 核糖转移酶的细胞催化合成NMN，最高产量可达 13.3g/L[23]。该些路线共同点是均含有NAMPT作 为催化组分之一，该酶催化也是整体反应中的限速 步骤。该路线优势为全酶法操作，底物浓度10〜30
g/L,预计收率可以大于70%。该路线主要缺点为 NAMPT催化活力较低，路线长，需要多种酶组合，
各种中间产物多造成总体收率低，大规模生产成本 会高于一步酶法。
4.2 烟酿胺核糖底物路线（nicotinamide riboside
kinase, NRK)
涉及烟酰胺核苷激酶（nicotinamide riboside k卜
nase, NRK)。路径来源为细胞外的NMN在人体内
经过去磷酸转化生成NR，NR在NRKl(nicotinamide
riboside kinase 1，NRK 1)催化下隣酸化生成 NMN,
再和ATP结合生成NAD+的生物途径。底物为NR、
ATP,该反应为单酶催化。也可以匹配ATP循环用
酶。这条路线路径短，转化率较高，代表了未来趋势。
经过专利检索，2018年有研究以一种酶法制备/? -烟酰胺单核苷酸的方法，利用一种野生型的酿酒酵 母来源烟酰胺核糖激酶可以催化合成NMN,反应优 选pH为7. 5〜8. 5,该技术方案披露的底物浓度过 低，为 18 mmol/L(6 g/L左右）[241。2019年有报道一 种烟酰胺核糖激酶突变体可以更加高效催化NMN 的合成，该方案披露的具体细节包括使用该突变酶催 化烟酰胺核糖10〜50 g/L，pH 6〜7的条件下，配合
(nicotinamide phosphoribosyl transferase, NAMPT)
和烟酸胺核糖路线（nicotinamide riboside kinase,
NRK)(图 2)。
4. 1 烟酰胺底物路线（nicotinamide phosphoribosyl
transferase, NAMPT)
涉及烟酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide
phosphoribosyl transferase, NAMPT)。该方向的特
点是需要NAMPT的参与，其过程需要酶的种类较 多，形成多酶催化体系。如以烟酰胺、ATP和核糖 为原料，利用烟酰胺磷酸核糖转移酶、核糖磷酸焦磷 酸激酶以及核糖激酶制得NMN的方法|21]。还有肌 苷酸、木糖、葡萄糖等分别和烟酰胺组合的NMN生 物酶催化方式，多酶组成甚至达到6种[221。2018年 有研究以D-5-磷酸核糖，ATP和烟酰胺为原料，通
ATP循环，催化合成NMN,最高转化率大于90%[25]。5
结论与展望
人体中NMN作为NAD+的前体，两者的代谢 紧密相连，功能通过NAD'体现。研究证明，额外补
图2酶法NMN合成路线分类
Fig. 2 Classification of enzymatic NMN synthesis routes
生物资源• 131 •
充NMN后，其在体内吸收迅速:6]，可以快速提高体 内NAD的水平实现各种生理功能，而直接补充
NAD+则无法吸收。烟酰胺、烟酸又受到自身明显
不良反应制约（脸红甚至肝毒性），因此NMN和NR 成为该途径中非常有前途的候选者。近年来，NMN 的临床前实验也充分展示了其对心脑缺血、阿尔茨 海默病、饮食和年龄引起的2型糖尿病和肥胖的多 种作用i8]。2019年公开的临床结果显示，口服100〜 250 mg NMN不会引起脸红，胃肠道等副作用，
NMN在体内代谢迅速，不会引起任何明显的有害影
响126]。2020年3月，日本厚生劳动省允许NMN在 食品生产中被使用127]，这无疑是一个巨大的进步。 合成生物学、酶工程手段不断推动NMN生物合成 方法进步，从多酶催化到一步酶法催化。虽然发酵 法产量较低，但是2020年底的最新报道也实现了质 的突破19]，揭示未来NMN也有可能采用大规模发 酵技术实现。毋庸置疑，NMN为活性物质的保健食 品研究已经成为热点，美国、加拿大、西班牙等的
NMN保健品目前都以抗衰老为主要的功效，而针对
疾病治疗方面药物目前还不多，这一领域也是后期 研究的重点。NMN的新功能也在持续研究中：例 如，近期有学者展开了一项研究128]，关于NMN是否 能改善免疫系统从而预防COVID-19及其他疾病， 结果暂未公布。但是有关NMN的一些负面考量， 例如NMN与瓦式校应之间关系等也是值得关注的 重点。相信未来NMN研究会更加多样化、系统化。 相信随着对新的药理学应用的探索，NMN可能成为 一种“全能型”干预策略，开创医学、保健、功能食品 等领域治疗方法的新纪元。参考文献
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□
(编辑：张丽红）
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