检验医学与临床２０１０年３月第７卷第６期 Ｉ ａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｍａｒｃｈ ２０１０，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．６ ・４８１ ・ 瞳 １例新基因突变导致的工型遗传性血色病报道 王麟辉，郭晓丽△，郭鹏翔，黄 凌，贺 远，李占萍（贵州省人民医院血液科 ５５０ＯＯ２） 【摘要】 目的 对１例临床诊断遗传性血色病基因的患者及家属成员的遗传性血色病相关蛋白（ＨＦＥ）基因 进行检测。方法检测患者及家属成员血清铁蛋白（ＳＦ），血清铁（ＳＩ）等水平，从外周血单个核细胞中提取ＤＮＡ，多 聚酶联反应（ＰＣＲ）扩增Ｉ（ＨＦＥ，原发性血色病）、１Ｉ（ＨＪＶ，青少年型血色病）、１１Ｉ（ＴｆＲ２，转铁蛋白受体２相关血色 病）型遗传性血色病相关基因的２５个外显子及外显子邻近处的内含子，直接测序检测突变。结果 患者ＳＦ、ＳＩ、总 铁结合力、未饱和铁明显升高。ＨＦＥ基因第３号内含子５ 端第５碱基处出现Ｔ—Ｃ错义突变（为纯合子，ＩＶＳ ３４－５ Ｔ一（：）。其家属成员中还发现２例纯合子和４例杂合子。Ｉ、Ⅱ、Ⅲ型外显子未发现突变。结论 该突变可能是遗 传性血色病发病的分子生物学基础。 【关键词】遗传性血色病； 遗传性血色病相关蛋白；ＤＮＡ突变分析 中图分类号：Ｒ５９６ 文献标志码：Ａ 文章编号：１ ６７２－９４５５（２０１Ｏ）０６ ０４８卜０３ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＨＦＥ ｇｅｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ＷＡ ＮＧ Ｌｉｎ ｈｕｉ，ＧＵＯ Ｘｉａｏ ｌｉ ，ＧＵＯ Ｐｅｎｇ—ｘｉａｎｇ，ＨＵＡＮＧ Ｌｉｎｇ，ＨＥ Ｙｕａｎ，ＬＪ Ｚｈａｎ—ｐｉｎｇ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇｕｉｚｈｏｕ， ５５０００２，Ｃｈｉｎａ． ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＦＥ ｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅ— ｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｈｉｓ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｓ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ，ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ，ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｆｅｒｒｉｔｉｎ，ｓｅｒｕｍ ｉｒｏｎ，ｔｏｔａｌ ｉｒｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ，ａｎｄ ｕｎ— ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｒｏｎ ｗｅｒｅ ｅｘａｍｅｄ．Ｔｈｅ ＨＦＥ，ＨＪＶ，ＴｆＲ２ ｇｅｎｅ ｅｘｏｎ ａｎｄ ｅｘｏｎ ｉｎｔｒｏｎ ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｂａｎｄ ｗｅｒｅ ａｍｐｌｉ— ｌｆｅｄ ｂｙ ＰＣＲ ａｎｄ ｔｈｅｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ ｄｉｒｅｃｔｌｙ，ａｎｄ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｆｕｒｔｈｅｒ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｂｙ ｄｉｒｅｃｔ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｉｎ ｈｉｓ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｆｅｒｒｉｔｉｎ，ｓｅｒｕｍ ｉｒｏｎ，ａｎｄ ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｒｏｎ ｗｅｒｅ ｍｕｃｈ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒｍａ１．Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｐｒｏｂａｎｄ ａｎｄ ｔｗｏ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｈａｄ ａ ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＶＳ ３＋５ ｉｎ Ｈ ＦＥ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆｏｕｒ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒｓ ｈａｄ ａ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ＩＶＳ ３＋５ ｍａｙ ｂｅ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃａｕｓｉｎｇ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｅｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ；ＨＦＥ；ＤＮＡ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ 遗传性血色病（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ，）为常染色 蛛痔，无肝掌；体毛无稀疏；浅表淋巴结不大；无突眼，甲状腺不 体隐性遗传性疾病，多由６号染色体上的血色病突变基因而导 大；心肺无异常；腹平软肝脾未扪及；关节无红肿畸形。血红蛋 致原发性铁负荷过多。过多铁沉积在肝、脾、心、皮肤、关节等 白１３０ ｇ／Ｉ ，白细胞４．２ｌ×１０ ／Ｌ，中性粒细胞（Ｎ）６２ ，血小 组织造成功能损害。临床常见为肝功异常、肝硬化、糖尿病、性 板（ＢＰＣ）１００×１０。／Ｌ；骨髓铁粒幼细胞７７ ，外铁（＋）、ＳＦ ９５５ 功能低下、关节损伤及皮肤色素沉着等症状。本病多见于北欧 ｎｇ／ｍＬ（７１．４～１８６．６ ｎｇ／ｍＩ ）、ＳＩ ５６．３￣ｍｏｌ／Ｌ；丙氨酸氨基转 等国家的高家索人，发病率约１．６４ ，我国罕见。１９９６年证实 移酶６４ ｕ／Ｌ、天冬氨酸氨基转移酶４３ ｕ／Ｌ、碱性磷酸酶１５４ ｕ／ 本病发生与ＨＦＥ突变有关。其突变可在任何位点，其中以 Ｉ 、谷丙转氨酸３８．５ ｇ／Ｉ （３５～５５ ｇ／Ｌ）、球蛋白２９．２ ｇ／Ｉ （２Ｏ～ Ｃ２８２Ｙ（即第２８２位氨基酸中半胱氨酸被酪氨酸取代）常见，约 ４ｏ ｇ／ｉ ）；三碘甲腺原氨酸１．３８ ｎｍｏｌ／Ｉ 、四磺甲腺原氨酸６６．３３ 占８Ｏ ～９Ｏ 。其次为Ｈ６３Ｄ（即第６３位氨基酸由组氨酸取 ｎｍｏｌ／Ｌ、促甲状腺激素１．５５ ｍｌｕ／Ｉ ；血浆皮质醇１２．６３ ｕｇ／ｄｌ、 代门冬氨酸）及其他少见类型 ］。本院对１例Ｉ临床诊断的血色 睾酮ｏ．２５；肝炎系列（～）；空腹血糖７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ、３Ｏ １１．２ 病患者及其家属成员的ＨＦＥ基因进行检测，发现一种尚未报 ｍｍｏｌ／Ｌ、６０ １４．４ ｍｍｏｌ／Ｌ、１２Ｏ ８．６ ｍｍｏｌ／Ｉ 、１８０ ６．９ ｍｍｏｌ／Ｌ； 道的新基因突变，现报道如下。 Ｂ超：肝大小形态正常，包膜光滑，光点均匀，肝内血管行径正 １资料与方法 常；脾大，长约１２．２６ ｃｍ，厚约４．４ ｃｍ，形态正常包膜光滑，光 １．１一般资料 患者，男，４２岁。汉族。因多汗，性功能减 点较密集；门静脉、脾静脉不扩张；胆囊、胰腺、肾上腺显像正 退、皮肤黑变、关节疼痛人院。无溶血性疾病及输血史。其父、 常；核磁共振（ＭＲＩ）显示肝脏信号均匀减低，于Ｔ１ｗ１、Ｔ２Ｗ１ 姑母、堂兄共４人皮肤黝黑。其父死于肺癌。体查见全身皮肤 呈低信号改变；肝内外胆管未见扩张，胆囊不大；胰腺质地均 黝黑，以暴露部位为明显，巩膜轻度黄染，无毛细血管扩张及蜘 匀，左肾上腺上极见一囊状长Ｔ１、长Ｔ２信号、直径约为１ ｃｍ； ＊ 基金项目：贵州省卫生厅基金资助［黔卫发（２００６１３ｏ～３７）］。 通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｌｈ一９９９８＠１６３．ｃｏｒｎ。 ・４８２・ 检验医学与临床２０１０年３月第７卷第６期 Ｉ ａｂ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ。Ｍａｒｃｈ ２０１０，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．６ 提示肝脏铁沉积；左肾上腺上极小囊肿；肝活检。 １．２样品采集在告知并得到患者及家属成员同意后，采集 参考Ｇｅｒａｌｄ等 ’” 报道。反应条件为９４℃预变性５ ｍｉｎ，９４ ℃变性４５ ｓ，退火温度５７～６１℃，７２℃延伸４５ ｓ，３５个循环。 患者及部分家属成员７人，外周静脉血４ ｍＬ。并以３ ０００ ｒ／ 扩增产物琼脂糖糖电泳、切胶，ＤＮＡ ｇｅｌ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ试剂盒（北 京道普公司）回收并纯化。上海生工生物工程技术服务有限公 司测序。 ｍｉｎ离心１０ ｍｉｎ，血浆与血细胞分装，一３０℃保存。 １．３ ＳＩ、ＳＦ、总铁结合力、未饱和铁检测。 １．４ ＨＦＥ基因检测 酚：氯仿，异戊醇法抽提先证者及家属 成员外周血单个核细胞ＤＮＡ。ＰＣＲ扩增ＨＦＥ基因６个外显 子，ＨＪＶ基因５个外显子和ＴｆＲ２基因４个外显子，引物序列 １．５治疗方案２ 结 果 给予静脉放血４００ ｍｌ ／次，每周１次治疗。 ２．１家属血生化检查见表ｌ。 表１ 家属成员血生化检查 项目 总铁结合力（／￣ｍｏｌ／Ｉ ） 血清铁（ｔｍ￣ｏｌ／Ｉ ） ２２．５ ０．４ 血清铁蛋Ｉ￣（ｎｇ／ｍＬ） 未饱和铁（ ｍ。ｌ／Ｌ） 空腹血糖（ｒｎｍｏｌ／Ｉ ） 餐后血糖（㈣５６．２ ｌ／Ｌ） 睾酮 ２２．１ ４９．２ ５１．３ ７６．５ ６０ ２７．３ ８．７ １１８．４ ２４４．３ 注：一表示无数据。 ２．２腹部ＭＲＩ扫描示：肝脏胰腺呈铁沉着（见图１）。 者ＨＦＥ基因第２号内含子５ 端第５号碱基处出现Ｔ—Ｃ错义 突变（为纯合子，ＩＶＳ２＋５）。 ２．５ 家属调查 对患者姑母、子女、表兄弟及子女基因组 ＤＮＡ上述突变位点所在外显子进行ＰＣＲ扩增后测序。测序 结果如图４所示（仅列出单向测序结果），第２号外显子其姑母 为ｃ／ｃ纯合子，其子女及２位表哥、１位侄子为Ｔ／Ｃ杂合子， 一位侄子为正常Ｔ／Ｔ纯合子。其余家族成员暂未做检测，未 发现ＨＦＥ、ＨＪＶ和ＴｆＲ２各外显子突变。家属图见图３。 Ｊ ｎ （）Ｉ１ —・—固 —— 叶肉、 图１腹部ＭＲＩ扫描 ：Ｉｖ ７ ８ 白ｊｌ １２白 ４由 ５由 Ｉ５磅 ０ ｉ６白 图３ 患者家属图 ２．３肝穿刺病理检查示 肝硬化，铁沉积（见图２）。 燃 ‘ ５ 图４ 患者和家属成员ＨＦＥ错义突变测序结果 １、６：５ Ｔ—ｃ；２、３、４、７、８：５ Ｔ／Ｃ杂合子；５：５ Ｔ／Ｔ纯合子。 图２ 肝穿刺病理检查 ２．５ 患者自临床诊断后予以静脉放血治疗，每周１次，４００ ｍＬ／次，共２Ｏ次。胰岛素控制血糖。现自觉症状明显减轻，皮 肤色素沉着减退。复查血清铁蛋白减少，血糖控制满意。 ３讨 论 图右上方见增生的胆小管上皮细胞内含铁血黄素沉着，下方肝细 胞胞浆内见丰富含铁血黄素（ＨＥ １０×４０） ２．４ ＨＦＥ基因检测结果将患者所测基因序列与基因文库 １９９６年，血色病基因一ＨＦＥ最终被分离并鉴定Ⅲ，位于第 ６号染色体短臂编码ＨＩ Ａ—Ａ＊３区域 。目前发现引起遗 ＡＦ５２５４９９、ＡＦ５２５３９９的健康者的基因序列进行比对，发现患 检验医学与临床２０１０年３月第７卷第６期 Ｉ ａｈ Ｍｅｄ Ｃｌｉｎ，Ｍａｒｃｈ ２０１０，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．６ －４８３・ 传性血色病的ＨＦＥ突变有２Ｏ多种。最常见Ｃ２８２Ｙ 、 Ｈ６３Ｄ～ 和￥６５Ｃ ７－。ＨＦＥ与Ｂ２一微球蛋白结合并表达在细胞 膜，作为膜受体干扰Ｔｆｒｌ与转铁蛋白结合，从而铁吸 收 一 但内含子突变引发原发性血色病仅见ｗａＩＩａｃｅ等… 的 ｌ篇报道。 遗传性血色病临床发病特点如下：（１）常中年以后有这些 脏器的不适症状，但无特异性，如难以解释的疲劳、关节疼痛、 肝损害和内分泌紊乱，如糖尿病、促性腺激素不足、性功能减 ｉｄｉｏｐａｔｈｉｑｕｅ ｍａｌａｄｉｅ ａｓｓｏｃｉ４ｅ ｄ １ ａｎｔｉｇｅｎｅ ｔｉｓｓｕｌａｉｒｅ ＨＬ广 Ａ３［Ｊ］．Ｎｏｕｖ Ｐｒｅｓｓｅ Ｍｅｄ，１９７５，４（５）：１４３２． ［５］Ｓｉｍｏｎ Ｍ，Ｌｅ Ｍｉｇｎｏｎ Ｌ，Ｆａｕｃｈｅｔ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ６０９ ＨＩ Ａ ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ ｍａｒｋｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ： （１）ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｎｅａｒ ｔｈｅ ＨＩ Ａ—Ａ ｌｏｃｕｓ ａｎｄ ｃｈａｒ— ａｃｔｅｒｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｔｏ ｄｅｆｉｎｅ ａ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ （２）ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｈｅｍｏ— ｅｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ—ＨＩ Ａ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ， １９８７，４１（２）：８９ １０５． 退、甲状腺功能亢进、心脏病（心律失常、心衰）、关节病（破坏性 关节炎）；（２）红细胞生成并未受到影响，血液系统异常并不常 ［６］Ｇｏｃｈｅｅ ＰＡ，Ｐｏｗｅｌｌ ＬＷ，Ｃｕｌｌｅｎ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ 见；（３）ＳＩ、总铁结合力、ＳＦ等铁代谢检查明显升高；（４）治疗性 静脉放血可有效的降低血中和组织内的铁负荷，而且较大量的 ｔｈｅ Ｈ６３Ｄ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１ｏ— 静脉放血小会导致贫血。 ｇｙ，２００２，１２２（９）：６４６—６５１． 本病例为中年男性，起病缓慢。经检查铁代谢明显异常， ［７］Ｍｕｒａ Ｃ，Ｒａｇｕｅｎｅｓ Ｏ，Ｆｅｒｅｃ Ｃ．ＨＦＥ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ 肝硬化并铁沉积，皮肤明显色素沉着。静脉放血治疗后病情明 ７１１ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｐｒｏｂａｎｄｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ￥６５Ｃ ｉｍｐｌｉ— 显改善。在对其及家属成员Ｉ（ＨＦＥ）、ＩＩ（ＨＪＶ）、Ⅲ（ＴｆＲ２） ｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｌｄ ｆｏｒｍ ｏｆ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９９， 型突变位点检查均未发现相关基因突变，仅在ＨＦＥ ３号内含 ９３（８）：２５０２—２５０５． 子５ 端的第５个碱基处发现错义突变。 Ｅ８］Ｌｅｂｒｏｎ ＪＡ，Ｗｅｓｔ ＡＰ Ｊｒ，Ｂｊｏｒｋｍａｎ ＰＪ．Ｔｈｅ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａ— 在外显子３ 端与内含子５ 端的高度保守的８个核苷酸与 ｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ＨＦＥ ｃｏｍｐｅｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ 内含子３ 端和外显子５ 端的４个保守核苷酸发生突变，均可能 ｔｏ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，２９４（２）： 影响ｍＲＮＡ的正常剪切，多种遗传性 病的基因改变都表现 ２３９—２４５． 为内含子５ 端前６个碱基和内含子３ 端的最后２个碱基的突 ［９］Ｓａｌｔｅｒ—Ｃｉｄ Ｉ ，Ｂｒｕｎｍａｒｋ Ａ，Ｌｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐ— 变。本文报道的突变位于内含子５ 端的第５个碱基（Ｔ—ｃ）， ｔｏｒ ｉｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｐｒｏ— 可能导致内含子３不能被正确剪切，使转录产生的ｍＲＮＡ因 ｒｅｉｎ ＨＦＥ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｒｏｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］． 含有内含子３的序列，产生异常ｍＲＮＡ，从而使所编码的蛋白 Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９９，９６（８）：５４３４ ５４３９． 质功能异常。本文将进一步分析患者ｍＲＮＡ，确定是否：ｍＲ～ ［１ｏ］Ｗａｌｌａｃｅ ＤＦ，Ｄｏｏｌｅｙ ＪＳ，Ｗａｌｋｅｒ ＡＰ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡ发生异常，以及这一异常对蛋白质功能的影响。 Ｈ ＦＥ ｅｘｐｌａｉｎｓ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｍｏ— 综上所述，新的剪切位点突变ＩＶＳ ３＋５ Ｔ—ｃ可能是导致 ｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｉｎ ａ Ｃ２８２Ｙ ｈｅｔｅｒ。ｚｙｇｏｔｅ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ— 遗传性血色病发病的分子生物学基础。 ｇＹ，１９９９，１１６（７）：１４０９—１４１２． ［１ １］Ｃａｒｔｅｇｎｉ Ｌ，Ｃｈｅｗ ＳＩ ，Ｋｒａｉｎｅｒ ＡＲ．Ｉ ｉｓｔｅｎｉｎｇ ｔｏ ｓｉｌｅｎｃｅ 参考文献： ａｎｄ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｎｏｎｓｅｎｓｅ：ｅｘｏｎｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ａｆｆｅｃｔ ［１］Ａｎｒｏｎｅｌｌｏ Ｐｉｅｔｒａｎｇｅｌｏ．Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ Ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ Ａ ｓｐｌｉｃｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ，２００２，３：２８５—２９８． Ｎｅｗ Ｌｏｏｋ ａｔ ａｎ Ｏｌｄ Ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ￣．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５０ ｒ １ ２］Ｐａｕｌｉｎｅ Ｉ ．Ｌｅｅ，Ｅｒｎｅｓｔ Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｓｒｅｅｎｉｖａｓ Ｖ．Ｒ８０，ａｎｄ （７）：２３８３～２３９７． Ｊａｍｅｓ Ｃ．Ｂａｒｔｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｊ ｕｖｅｎｉｌｅ ｈｅ— ［２２ Ｇｅｒａｌｄ Ｌｅ Ｇａｃ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ Ｍｕｒａ，Ｃｌａｕｄｅ Ｆｅｏｒｅｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ：ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＪＶ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｈｅ— ｓｃａｎｎｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ（ＨＦＥ） ｍ０ｊｕｖｅｌｉｎ［Ｊ］／Ｂ１ｏｏｄ，２００４，１０３（１２）：４６６９—４６７１． ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ ＨＰＩ Ｃ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ［１３］Ａｎｔｏｎｅｌｌａ Ｒｏｅｔｔｏ，Ａｎｇｅｌａ Ｔｏｔａｒｏ，Ａｌｂｅｒｔｏ Ｐｉｐｅｒｎｏ，Ａｎ— ２００１，４７（９）：１６３３—１ ６４０． ｔｏｎｉｏ Ｐｉｇａ，Ｆｉｌｏｍｅｎａ Ｌｏｎｇｏ，ｅｔｃ Ｎｅｗ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎａｃｔｉｖａ— ｒ３］Ｆｅｄｅｒ ＪＮ，Ｇｎｉｒｋｅ Ａ，Ｔｈｏｍａｓ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｖｅｌ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ ｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｉｎ ｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ ｔｙｐｅ ３ Ｉ－ｌｉｋｅ ｇｅｎｅ ｉｓ ｍｕｔａｔｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈａｅｍｏ～ ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００１，９７（９）：２５５５ ２５６０． ｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，１９９６，１３（４）：３９９ ４０８． ｒ４］Ｓｉｍｏｎ Ｍ，Ｐａｗｌｏｔｓｋｙ Ｙ，Ｂｏｕｒｅｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｈ６ｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｅ （收稿日期：２００９—０９ ０１）
