陈启明。等．硫代乙酰胺诱导的Ａ型肝性脑病小鼠焦虑样反应观察 １ ０７１ 硫代乙酰胺诱导的Ａ型肝性脑病小鼠焦虑样反应观察 陈启明 ，袁宏 ，戴丽蓉 ，蒋妮 ，任文婷 ，陈青锋 （１兰州大学第一医院，兰州７３００００；２兰州大学基础医学院，兰州７３００００） 摘要：目的探讨硫代乙酰胺（ＴＡＡ）诱导的Ａ型肝性脑病小鼠的精神障碍。方法３０只雄性昆明种小鼠随机分为实验组１５ 只，对照组１５只。实验组采用ＴＡＡ ２００ ｍｇ・ｋｇ ・ｄ＿。，连续腹腔注射３ ｄ至累积计量到６００ ｍｇ／ｋｇ，正常对照组腹腔注射生理盐 水，造模２４ ｈ后进行脑功能评分、明暗箱、旷场及高架十字实验。行为学检测结束后２４ ｈ行血氨及肝脏生化指标检测。两组间比 较采用样本ｔ检验。结果实验组小鼠在明暗箱实验中的明箱滞留时间（ｔ＝一４．００６，Ｐ＜０．Ｏ１）与穿梭次数（ｔ＝一２．６５６，Ｐ＜ ０．０５）；旷场实验的活动路程（ｔ＝一３．６３９，Ｐ＜０．０５）、活动时间（ｔ＝一２．２９４，Ｐ＜０．０５）、垂直运动次数（ｔ＝一２．２８２，Ｐ＜ ０．０５）、理毛时间（ｔ＝５．９９２，Ｐ＜０．Ｏ１）；高架十字实验的开臂进人次数（ｔ＝一３．５８４，Ｐ＜０．０５）、开臂滞留时间（ｔ＝一３．９９２，Ｐ＜ ０．０５）与对照组，Ｊ、鼠相比，差异均具有统计学意义。但旷场实验中两组小鼠活动总路程差异无统计学意义（ｔ：一０．９６，Ｐ＞０．０５）ｏ 且实验组小鼠血氨（ｔ＝一３．１６８，Ｐ＜０．０５）、ＡＬＴ（ｔ＝４．３１６，Ｐ＜０，０５）、ＡＳＴ（ｔ＝一２．５８１，Ｐ＜０．０５）、ＴＢｉｌ（ｔ＝一９．１２７，Ｐ＜０．０１）水 平明显大于对照组，差异均有统计学意义。结论 用ＴＡＡ腹腔注射建立的Ａ型肝性脑病小鼠模型有焦虑样反应；小剂量ＴＡＡ诱导 Ａ型肝性脑病小鼠的焦虑样反应不伴有白发活动能力下降。 关键词：肝性脑病；焦虑；硫代乙酰胺 中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—５２５６（２０１４）１０—１０７１—０５ Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ ＣＨＥＮ Ｑｉｍｉｎｇ，ＹＵＡＮ ＩＩｏｎｇ，ＤＡＩ Ｈｒｏｎｇ，ｅｔ ａ１．（Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＬａｎｚｈｏｕ Ｕｎｗｅｓｒｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ（ＴＡＡ）一ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ（ＡＨＥ）． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｉｒｔｙ ｍａｌｅ Ｋｕｎｍｉｎｇ ｍｉｃｅ ｗｅｒｅ ｅｑｕａｌｌｙ ａｎｄ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ）．Ｍｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｇｏｕｐ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ａｎ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＴＡＡ（２００ ｍｇ・ｋｇ－１・ｄ ｆ０ｒ ３ ｄａｙｓ，ｕｐ ｔｏ ６００ ｍｇ・ｋｇ ），ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｖｏｌｕｍｅ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ，ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｂｏｘ，ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ，ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ—ｍａｚｅ ｔｅｓｔ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｔ ２４ ｈ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｗａｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．Ｓｅｒｕｍ ａｍｍｏｎｉａ，ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏ ｔｒａｎｓｆｅｒｓａｅ（ＡＳＴ），ａｌ— ａｎｉｎｅ ａｉｍｎｏｔｒｎａｓｆｅｒａｓｅ（ＡＩＪＴ），ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｂｉｌｉｕｒｂｉｎ（ＴＢｉｌ）ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ａｔ ２４ ｈ ｐｏｓｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒｌａ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅ－ ｔｗｉｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｗａｓ ｍａｄｅ ｂｙ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ—ｓａｍｐｌｅｓ ｔ ｔｅｓｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｂｏｘ ｔｅｓｔ，ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｇｈｔ ｂｏｘ ａｎｄ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｓｈｕｔｔｌｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｂｏｘｅｓ（ｔ＝－４．００６，Ｐ＜０．０１；、 ＝一２．６５６，Ｐ＜０．０５）；ｉｎ ｔｈｅ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ，ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｇｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｎｇｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｄｉｓｔａｎｃｅ，ｃｅｎｔｒａｌ ｔｉｍｅ，ａｎｄ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｖｅｒｔｉｃａｌ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ（ｔ＝一３．６３９，Ｐ＜０．０５； ｔ＝一２．２９４，Ｐ＜０．０５；ｔ＝一２．２８２，Ｐ＜０．０５），ａ８ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｇｏｏｉｍｎｇ ｔｉｍｅ（ｔ＝５．９９２，Ｐ＜０．０１）；ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆｏｐｅｎ —ａｒｎｌ ｅｎｔｉｒｅｓ ａｎｄ ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ ｔｉｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｏｐｅｎ ａｌＴＵ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｒｅｄｕｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ—ｍａｚｅ ｔｅｓｔ，ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｔ＝一３．５８４，Ｐ＜０．０５；ｔ＝一３．９９２，Ｐ＜０．０５）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｄｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ ｓｈｏｗｅｄ ｎｏ ｓｉｎｇｉｉｆｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（ｔ＝一０．９６，Ｐ＞０．０５）．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｇｏｕｐ，ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｇｏｕｐ ｈａｄ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ— ｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ａｍｍｏｎｉａ（ｔ＝一３．１６８，Ｐ＜０．０５），Ａ ｒ（ｔ＝４．３１６，Ｐ＜０．０５），ＡＳＴ（ｔ＝一２．５８１，Ｐ＜０．０５），ａｎｄ ＴＢｉｌ（ｔ＝ 一９．１２７，Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ＡＨＥ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｗ—ｄｏｓｅ ＴＡＡ ｈａｖｅ ａｎｘｉｅｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ｂｅｈａｖ－ ｉｏｒｓ；ｔｈｅ ａｎｘｉｅｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ａｒｅ ｎｏｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ；ａｎｘｉｅｔｙ；ｔｈｉｏａｅｅｔａｍｉｄｅ 肝性脑病（ＨＥ）是由急慢性肝衰竭或各种原因的 碍、人格改变、情绪行为异常甚至昏迷，是终末期肝病 门一体分流所致的神经精神综合征，常表现为认知障 患者严重的并发症和死亡原因之一。很多临床研究 通过脑电图、心理学测试等发现很多肝病患者存在焦 ｄ０ｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—５２５６．２０１４．１０．０２４ 收稿日期：２０１４－０２—１５；修回日期：２０１４—０３～１１。 虑、抑郁、述情障碍等症状…，而这些较难发现但在肝 作者简介：陈启明（１９８６一），男，主要从事肝脏疾病的研究。 通信作者：陈青锋，电子信箱：ｃｑ￣Ｏ２５＠１６３．ｃｏｒｎ。 病患者中常见的精神障碍是影响其健康相关生命质 Ｊ＾－１ ＵＩＺ －，＾ 临床肝胆病杂志第３０卷第１０期２０１４年１０月Ｊ Ｃｌｉｎ ＨｅｐａｔｏｌＶｏ１．３０ Ｎｏ．１０，Ｏｃｔ．２０１４ 量（ｈｅａｌｔｈ ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ，ＨＲＱｏＬ）的关键因 素 Ｊ。如焦虑、抑郁可以成为某些疾病的致死因 素 Ｊ，述情障碍是中年男性死亡的危险因素 。 所以在身体疾病基础上伴发的精神疾患成为目前重 要的研究方向。 但是多数临床ＨＥ患者病因复杂，病情多变，出现明 显的临床表现时已病情危重，很难明确其产生精神障碍 的主要原因 ］。本研究根据Ｆｅｒｅｎｃｉ等 按病因和病情 对ＨＥ的分型，选择Ａ型ＨＥ（急性肝衰竭引起的ＨＥ）为 研究对象，旨在通过单一变量诱导ＨＥ动物模型，进行一 系列行为学检测，研究其可能出现的精神障碍。 Ａ型ＨＥ模型一般是由肝毒陛药物、肝脏局部血流 阻断、局部肝叶或全肝切除引起的急性肝损伤所致的脑 功能障碍。而硫代乙酰胺（ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅ，ＴＡＡ）作为典型 的肝毒Ｉ生药物，其诱导的急性肝损伤模型被广泛采用，其 中 腹腔注射是较为成熟的小动物Ａ型ＨＥ模型建 立方法＂ 。 １材料和方法 １．１材料６—８周龄的健康雄性昆明种小鼠３０只 （体质量１８—２２ ｇ，由兰州大学实验动物中心提供）， ＴＡＡ（购自日本ＴＣＩ公司），明暗箱、高架十字实验仪、 旷场实验仪（上海移数信息科技有限公司），奥林巴斯 ＡＵ２７００全自动生化分析仪。 １．２ 方法 １．２．１ Ａ型ＨＥ模型制备将饲养１周后的小鼠随 机分为实验组（／７，＝１５）和对照组（ｎ＝１５），实验组给 予２００ ｍｇ／ｋｇ计量的ＴＡＡ（溶于０．９％ＮａＣ１，０．３ ｍ１） 腹腔内注射，每隔２４ ｈ注射１次，连续注射３ ｄ，使小 鼠体内ＴＡＡ总计量达到６００ ｍｇ／ｋｇ Ｊ。对照组注射 等计量生理盐水。为防止可能造成的低血糖、低血钾 及脱水，将两组小鼠饮用水调至成含有０．２３％ＮａＣ１、 ２．５％葡萄糖、０．１％ＫＣ１的混合溶液。第３次注射后 ２４ ｈ（第４天），存活的实验组小鼠（ｒｔ：１２）与对照组 （ｎ＝１５）进行脑功能评分及相关行为学测试。测试结 束后２４ ｈ（第５天）留取血样测定血氨、ＡＬＴ、ＡＳＴ、 ＴＢｉｌ。 １，２．２脑功能评分根据Ａｖｒａｈａｍ等 的方法将脑 功能通过反射和任务完成情况分为ｌ０个等级，检测 项目包括：１ ｍｉｎ内从直径１ ｍ的圆圈中退出、寻觅行 为、沿直线前进、惊恐反射、抓握反射、翻正反射、放置 皮射、角膜反射、分别在宽度为３、２、１ ｃｍ横梁上保持 ，平衡的能力、爬上正方形和圆形杆的能力。当一项任 务失败或出现异常反射时计１分，成功则计０分。因 此，正常小鼠得０—１分，而得分为１０分代表最高程 度的脑功能病损。 １．２．３ 明暗箱实验（１ｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｂｏｘ，ＬＤＢ）ＬＤＢ为木 质长方体盒，被分割成两个区域。较小的区域为暗箱 （１８ ｃｍ×２７ ｃｍ ｘ２７ ｅｒａ），内壁为黑色，顶盖无光照；较 大区域为明箱（４５ ｃｍ ｘ ２７ ｃｍ×２７ ｅｒａ），内壁为白 色，顶盖有ＬＥＤ灯照明。两区域由隔板中间的拱形通 道（７ ｅｍ ｘ ７ ｃｍ）相连。小鼠于测试前３０ ｍｉｎ单独放 置于实验场，测试开始时，将小鼠放置于暗箱中间，背对 通道，通过顶盖安装的摄像机观察其在５ ｍｉｎ内的活动 行为，并记录其明箱的滞留时间（明箱潜伏期）、两箱间 穿梭次数 。另外，小鼠四爪全部通过通道才可 记录为一次穿梭。每次实验后，用７５％酒精擦拭箱体 周壁及地面，以免动物残留物影响下次测试结果。 １．２．４ 旷场实验（ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ，ＯＦ） 旷场环境是 由不透光塑料板围成的无顶方箱（４８ ｃｍ×４８ ｃｍ ｘ ４５ ｅｍ），配置自动监测和记录系统，ＬＥＤ灯照明。场 区被分为３６个小区域（８ ｃｍ×８ ｃｍ），临近场壁的２Ｏ 个区域为“边缘场”，中间的１６个区域为“中心场”。 小鼠于测试前３０ ｍｉｎ单独放置于实验场，测试开始 时，将小鼠置于场地正，记录其在５ ｍｉｎ内的行为 活动ｎ¨。由监测系统自动记录活动总路程、活 动路程、活动时间，手动记录垂直运动、理毛时 间。其中，小鼠两前爪腾空或攀附场壁可记录垂直运 动１次，梳理体毛、咬尾、洗脸动作被记为理毛行为。 每次实验后擦拭场区。 １．２．５ 高架十字实验（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ，ＥＰＭ） ＥＰＭ由两个开臂（３０ ｃｍ ｘ５ ｃｍ）、两个闭臂（３０ ｃｍ ｘ ５ ｃｍ×４５ ｅｒａ）以及两臂交叉的区（５ ｅｍ ｘ ５ ｃｍ）组成，十字区离地面５０ ｃｍ，配置自动监测和记录 系统，ＬＥＤ灯照明。小鼠于测试前３０ ｍｉｎ单独放置于 实验场，测试开始时，将小鼠置于区并面向开臂，监 测系统自动记录其在５ ｍｉｎ内的行为活动，包括开臂进 人次数、开臂滞留时间 。每次实验后擦拭场区。 １．２．６血氨及肝功能指标ｌ０％水合氯醛（４ ｍｌ／ｋｇ）腹 腔麻醉后，眼球取血。室温下静置２ ｈ后离心（３０００ ｒ／ｍｉｎ，２０ ｍｉｎ），吸取上层血清（低温保存）。血氨、 ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ的检测用奥林巴斯ＡＵ２７００全自动生 化分析仪完成。 陈启明。等．硫代乙酰胺诱导的Ａ型肝性脑病小鼠焦虑样反应观察 １ ０７３ １．３统计学方法采用ＳＰＳＳ １９．０软件分析处理数 据。所有数据均以均数±标准差（ ±ｓ）表示。样本方 差齐陛采用ｌｅｖｅｎｅ法检验，两个样本均数比较采用独 立样本ｔ检验，以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 童 譬 蓬 ２．１ 脑功能评分实验组小鼠出现了一定程度的反 ，、 应迟钝，并伴有轻微的平衡能力下降。结果显示实验 组小鼠脑功能评分１．６０±０．２２大于对照组０．１７± ０．１１，差异有统计学意义（ｔ＝一６．０７８，Ｐ＜０．０１）。 ２．２明暗箱实验实验组小鼠明箱滞留时间（１１３．２７± 爨 嚣 翟 ＾ ｖ糕 稍簟墩 小鼠明显缩短，ｂ．通过拱形通道的穿梭次数较对照组减少；＾∞ｖ避智惮群 Ｐ＜ｎ０５．￥ Ｐ＜ｎ０１ １５．６２±２．２４、（１２８．５５±１６．００）Ｓ，差异有统计学意义（ 值 ２．３旷场实验实验组小鼠活动路程（５９．０４± 分别为一３．５８４、一３．９９２，Ｐ＜０．０５）（图３），提示其更愿意 处在较为阴暗和安全的闭臂环境中。 １０．１８）ｃｍ、活动时间（３．７９±０．７４）Ｓ均明显小于 对照组（１３０．１６±１６．６７）ｃｍ、（７．９７±１．６６）Ｓ，差异 有统计学意义（ｔ值分别为一３．６３９，一２．２９４，Ｐ值均 ＜０．０５），说明其更愿意处在角落及边缘的安全环境。 实验组小鼠垂直运动次数１４．８８±１．７１明显小于对 照组２２．００±２．５９，差异有统计学意义（ｔ＝一２．２８２，Ｐ ＜０．０１），提示探索行为减弱。实验组小鼠理毛时间 （３１．０２±３．３５）ｓ明显大于对照组（８．２９±１．７７）ｓ，差 异有统计学意义（ｔ＝５．９９２，Ｐ＜０．０１）。实验组小鼠 图３高架十字实验检测结果 Ｐ＜０．０５ ２．５血氨及肝功能指标第５天留取血样行血氨、 活动总路程（２ ２３９．７９±３７６．０９）ｅｍ与对照组（２ ２８９．５９±３５３．９０）ｃｍ相比，差异无统计学意义（ｔ＝一 ０．９６０，Ｐ＞０．０５），提示自发活动能力未减弱（图２）。 ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ检测。结果显示实验组小鼠与对照组 相比，血氨、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ水平明显升高，差异均有 统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）（表１）。 表１ 两组小鼠血氨、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ水平对比（ ±ｓ） １ ０７４ 临床肝胆病杂志第３ｏ卷第１０期２０１４年１０月Ｊ Ｃｌｉｎ ＨｅｐａｔｏＩ，ｖｏＩ．３０ Ｎｏ．１０。 ．２０１４ ３讨论 焦虑是病理心理学中的基础疾病，因为它几乎是 所有心理疾病最先发生和最基本的症状 。它可以 增加其他心理疾病首次爆发的可能性，如心境障碍、 惊恐障碍、创伤后应激障碍等 。而且长期的焦虑 情绪伴发其他心理障碍的可能性高达８９．８％ｌ１５］。对 于焦虑产生的机理有各种不同的看法，神经学者们认 为大脑中存在与情绪、情感发生有关的神经核团，这 些“情绪中枢”与焦虑情绪有直接联系 １７１；心理学 派认为焦虑是过度的内心冲突对自我威胁的结果；社 会学家认为焦虑与社会、家庭环境有关，并且常伴随 有强烈的负面情感刺激。总之在过去２０年的研究 中，焦虑的原因被归结为一种认知和情感表达的“过 敏反应”。在对ＨＥ的神经病理研究中，发现焦虑患 者大脑杏仁核及终纹床核异常高表达，杏仁核的体积 也往往比正常。杏仁核及终纹床核与人体消极 情绪（焦虑的核心特征）的产生有关，而在ＨＥ的犬类 动物中发现有神经元空泡，空泡出现位置就包括杏仁 核¨ ，说明ＨＥ有可能产生焦虑的病理学基础。 本研究首先通过对小鼠行ＴＡＡ腹腔注射，使小 鼠血氨、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢｉｌ明显升高，并通过脑功能评 分，成功复制出急性肝损害模型并有脑功能损害。然 后对其进行明暗箱、旷场及高架十字实验，结果显示： （１）小鼠的趋暗性加强，表现为在明暗箱中在暗箱的 滞留时间延长；（２）探索行为减弱，表现为在明箱的活 动时间减少，以及在旷场活动路程与活动时间减 少，攀爬行为（垂直运动）减弱，理毛时间ｓ￣Ｄｉｌ；（３）小 鼠对新环境的恐惧加强，趋向于安全环境，表现为在 明暗箱中明箱活动时间减少，在旷场空旷区域滞 留时间缩短，在较安全的边缘区域滞留时间延长；（４） 小鼠对高空环境的恐惧感加强，探索能力减弱，表现 为高架十字实验中在开臂（开放的高空环境）的活动 时间缩短，在闭臂相对安全区域的活动时问ｓ￣；ｈｉ：ｉ。以 上行为表现共同反应出此Ａ型ＨＥ小鼠出现了明显 的精神障碍，最终可归结为焦虑样反应。 另外值得注意的是，在以往的研究中，很多ＨＥ动 物模型多伴随着自发活动能力下降 ，而活动能力 下降可能预示着动物模型的ＨＥ进入中后期，其情绪 “高敏”状态可能已经转为抑制。从临床ＨＥ患者的表 现也可以发现焦虑、易激惹等情绪反应多发生在ＨＥ初 期，随着病情发展，ＨＥ患者多以淡漠、嗜睡、昏迷等抑 制性情绪反应为主。其原因可能是因为ＨＥ进展过程 中 一氨基丁酸／苯二氮卓（ＧＡＢＡ／ＢＺ）等抑制性神经 递质受体表达上调 ，使ＨＥ患者症状由活跃型转化 为抑制型。而本实验采用的ＴＡＡ ２００ ｍｇ一・ ～・ ｄ～，连续腹腔注射３ ｄ至累积计量到６ＯＯ ｍｇ／ｋｇ体质 量的方法，相比之下剂量选择较小，脑功能评分提示仅 有轻微的反应迟钝和平衡能力下降，且旷场实验结果显 示两组小鼠总路程之间无明显差异，提示此剂量下ＨＥ 小鼠无自发活动能力的下降。 另外，动物行为学研究显示，不同类型的ＨＥ动物 模型所得出的结果不同，如用门腔静脉分流术（ｐｏｒｔａ． ｃａｖａｌ ｓｈｕｎｔ，ＰＣＳ）建立的Ｂ型ＨＥ动物模型在高架十 字实验中，模型组动物的开臂滞留时间、闭臂滞留时 间与对照组无明显差异 。ＴＡＡ长期喂养建立的Ｃ 型ＨＥ模型在旷场实验中，活动时间与对照组无 明显差异 。这可能与不同类型ＨＥ发病机理有关， 如本研究使用的Ａ型ＨＥ模型建立周期短，损伤小， 更易引发早期ＨＥ症状，出现焦虑样情绪反应，而Ｂ 型和ｃ型ＨＥ基于门体分流和慢性肝衰竭，模型制作 周期长，损伤大，易引发中期或终末期ＨＥ症状。此 外，也可能与不同鼠种、测试设备规格以及实验设计 的标准不同有关。 通过本实验得出的结论是：（１）用ＴＡＡ腹腔注射 建立的Ａ型ＨＥ小鼠模型有焦虑样反应；（２）小剂量 ＴＡＡ诱导小鼠Ａ型ＨＥ模型的焦虑样反应不伴有自发 活动能力的下降。根据实验结果还可以推测，ＨＥ的焦 虑反应可能出现在症状初期。由此可见，对于ＨＥ的研 究须要对其病因和病程细分，不同的起病原因可能造成 不同的症状表现，同一原因下的症状在不同阶段可能产 生不同的神经精神障碍。关于ＨＥ导致焦虑的观点，目 前尚存在争议。由于ＨＥ病因复杂、症状多样，临床研 究发现的焦虑样表现尚不能完全归因于肝病本身，患者 个人的心理因素以及社会环境因素也起到关键作用。 动物行为学有助于排除其他因素，以帮助研究ＨＥ所致 焦虑等情绪反应的病理原因，但目前仍处于行为学现象 的观察阶段，具体病因有待进一步研究。 参考文献： ［１］ＬＥＳ Ｉ，ＤＯＶＡＬ Ｅ，ＦＬＡＶＩＡ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｔｒｅａｔａｂｌｅ ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ］Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎ— ｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，２２（２）：２２１－２２７ ［２］ＮＡＲＤＥＬＬＩ Ｓ，ＰＥＮＴＡＳＳＵＧＬＩＯ Ｉ，ＰＡＳＱＵＡＬＥ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｄｅ－ 陈启明。等．硫代乙酰胺诱导的Ａ型肝性脑病小鼠焦虑样反应观察 １ ０７５ ｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ａｌｅｘｉｔｈｙｍｉａ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｒｅ ｍａｊｏｒ ｄｅｔｅｒ－ ｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｉｌｔｙ ｏｆ Ｊｉｆｅ（ＨＲＱｏＬ）ｊｎ ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］Ｍｅｔａｂ Ｂｒａｉｎ Ｄｉｓ，２０１３，２８（２）：２３９－２４３． ［３］ ＲＯＥＳＴ ＡＭ。ＴＨＯＭＢＳ ＢＤ，ＧＲＡＣＥ ＳＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｏｍａｔｉｃ／ａｆ— ｆｅｃｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｃ０ｇｎ ｖｅ／ａｆｆｅｃｔｉＶｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａ ｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ １２一ｍｏｎｔｈ ａｌＩ—ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ， ２０１１，１３１（１—３）：１５８—１６３． ［４］ ＫＡＵＨＡＮＥＮ Ｊ，ｌ＜ＡＰＬＡＮ Ｇ。ＣＯＨＥＮ Ｒ。ｅｔ ａ１．Ａｌｅｘｉｔｈｙｍｉａ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄ ｍｅｎ［Ｊ］Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｒｅｓ， １９９６，４１（６）：５４１—５４９． ［５］ ＪｌＡＮＧ Ｈ．ＸｌＥ Ｑ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１１，２７（１Ｏ）： １０２７—１Ｏ３１（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 姜浩，谢青肝性脑病临床诊治的进展［Ｊ］．临床肝胆病杂志， ２０１１，２７（１ ０】：１０２７—１０３１． ［６］ ＦＥＲＥＮＣＩ Ｐ。ＬＯＣＫＷＯＯＤ Ａ，ＭＵＬＬＥＮ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎ— ｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ—ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｆｉｎａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｗｏｒｋｉｎｇ ｐａｒｔｙ ａｔ ｔｈｅ １ １ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓｅｓ ｏｆ ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏＩｏｇｙ，Ｖｉｅｎｎａ，１ ９９８［Ｊ］． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００２，３５（３）：７１６－７２１． ［７］ ＢＵＴＴＥＲＷＯＲＴＨ ＲＦ，ＮＯＲＥＮＢＥＲＧ ＭＤ。ＦＥＬＩＰＯ Ｖ。ｅｔ ａ１．Ｅｘ－ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌＯｐａｔｈｙ：ＩＳＨＥＮ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ［Ｊ］Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ。２０Ｏ９，２９（６）：７８３～７８８ ［８］ ＭｌＲＡＮＤＡ ＡＳ．ＲＯＤＲＩＧＵＥＳ ＤＨ。Ｖｌ ＥｌＲＡ ＬＢ，ｅｔ ａＩ Ａ ｔｈｉｏａｃ— ｅｔａｍｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌＯｐａｔｈｙ ｍｏｄｅｌ ｊｎ Ｃ５７ ＢＬ／６ ｍｉｃｅ：ａ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］Ａｒｑ Ｎｅｕ— ｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ，２０１０，６８（４）：５９７－６０２． ［９］ ＡＶＲＡＨＡＭ Ｙ。ＧＲＩＧＯＲＩＡＤＩＳ Ｎ，ＰＯＵＴＡＨｌＤＩＳ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎ－ ｎａｂｉｄｉｏｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｉｉｖｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｆｕＩｍｉｎａｎｔ ｈｅｐａｔ— ｉｃ ｆａｉｌｕｒｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｅＩ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌ０ｐａｔｈｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ［Ｊ］Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，１６２（７）：１６５０—１６５８ ［１０］ Ｌ Ｊ Ｘ，ＲＩＳＢＲ０ＵＧＨ ＶＢ，ＣＡＴＥＳ—ＧＡ丌Ｏ Ｃ，ｅｔ ａｌ Ｃｏｍｐａｒｉ－ ｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＡＢＡＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ＢＨＦ１ ７７ ａｎｄ ｔｈｅ ＧＡＢＡＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｂａｃｌｏｆｅｎ ｏｎ ａｎｘｉｅｔｙ —ｌｉｋｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ，ｌｅａｒｎｉｎｇ，ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐ— ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，７０（２）：１５６—１６７ ＣＡＲＯＬＡ Ｖ。Ｄ０ＬＩＭＰＩＯ Ｆ，ＢＲＵＮＡＭＯＮＴＩ Ｅ，ｅｔ ａＩ．Ｅｖａｌｕａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ—．ｍａｚｅ ａｎｄ ｏｐｅｎ—．ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｘｉｅｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｉｎ ｉｎｂｒｅｄ ｍｉｃｅ ［Ｊ】．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００２，１３４（１—２）：４９—５７． ［１２］ ＬＡＵ ＡＡ．ＣＲＡＷＬＥＹ ＡＣ，ＨＯＰＷＯＯＤ ＪＪ，ｅｔ ａＩ．Ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ Ｉｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ａｎｘｉｅｔｙ—ｒｅｌａｔｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｍｕｃｏｐｏ— Ｉｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ ｔｖｐｅ ｌ ｌＩＡ ｍｉｃｅ［Ｊ］ Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００８， １９１（１ Ｊ：１３Ｏ一１３６ ［１３］ ＮＥＷＭＡＮ ＭＧ，ＬＬＥＲＡ ＳＪ，ＥＲＩＣＫＳ０Ｎ ＴＭ，ｅｔ ａＩ．Ｗｏｒｒｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｏｎ ｎａｔｕｒｅ，ｅｔｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ［Ｊ］．Ａｎｎｕ Ｒｅｖｉ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ，２０１３，９：２７５－２９７ ［１４］ ＲＵＳＣＩＯ Ａ，ＣＨＩＵ Ｗ，ＲＯＹ—ＢＹＲＮＥ Ｐ。ｅｔ ａｌ Ｂ ｒｏａｄｅｎｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａ— ｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ Ｓｕｒｖｅｙ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄ， ２００７，２１（５）：６６２—６７６ ［１５］ ＧＲＡＮＴ Ｂ，ＨＡＳｌＮ Ｄ，ＳＴＩＮＳＯＮ Ｆ。ｅｔ ａｌ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ｃｏｒｒｅ— ｌａｔｅｓ，ｃｏ—ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ，ａｎｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＤＳＭ—ＩＶ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳＡ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｎａ— ｔｉｏｎａｌ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｎ Ａｌｃｏｈｏｌ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｎｄｉ— ｔｉｏｎｓ［Ｊ］Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ，２００５，３５（１２）：１７４７—１７５９． ［１６］ ＳＣＨＩＥＮＬＥ Ａ。ＨＥ１＿ｒＥＭＡ ＪＭ。ＣＡＣＥＤＡ Ｒ。ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏ— ｇＹ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ】．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ａｎｎ，２０１１，４１（２）：１１３—１２３ ［１７］ ＹＡＳＳＡ Ｍ．ＨＡＺＬＥＴＴ Ｒ．ＳＴＡＲＫ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＭＲＩ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｙｇｄａｌａ ａｎｄ ｂｅｄ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｉａ ｔｅｒｍｉｎａｌｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｒｅｓ，２０１２，４６（８）：１０４５—１０５２． ［１８］ ＨＥＲＤＥＮ Ｃ．ＢＥｌＮＥＫＥ Ａ。ＨＥＴＺＥＬ Ｕ．ｅｔ ａＩ Ｕｎｕｓｕａｌ ｍａｎｉ－ ｆｅｓｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａＩＯｐａｔｈｙ Ｉｎ ｔｗｏ ｌｒｉｓｈ ｗｏｌｆｈｏｕｎｄ ｓｉｂｌｉｎｇｓ［Ｊ］Ｖｅｔ Ｒｅｃ，２００３，１５３（２２）：６８２－６８６． ［１９］ ＣＡＵＬＩ Ｏ，ＬＬＡＮＳＯＬＡ Ｍ，ＥＲＣＥＧ Ｓ，ｅｔ ａｌ Ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｕｂ— ｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ［Ｊ］Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００６，４５（５）：６５４－６６１． ［２０］ ＳＥＲＧＥＥＶＡ ＯＡ。ＳＣＨＵＬＺ Ｄ。ＤＯＲＥＵＬＥＥ Ｎ，ｅｔ ａＩ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｃｏｒｔｉｃｏ—ｓｔｒｉａｔａＩ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａＩ ｈａｂｉｔｕａ— ｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｐｏｒｔａｃａｖａｌ ａｎａｓｔｏｍｏｓｉｓ『Ｊ １．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ。 ２００５，１３４（４）：１０９１—１０９８． ［２１］ ＬＥＫＥ Ｒ，ＢＡＫ Ｌ。ＩＶＥＲＳＥＮ Ｐ，ｅｔ ａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓ— ｍｉｔｔｅｒ ＧＡＢＡ ｖｉａ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｙｃｌｅ ｉｓ ｅｌｅｖａｔ－ ｅｄ ｊｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ Ｊｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｃｏｎｓ Ｊｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｈｉｇｈ ＧＡＢＡｅｒ－ ｇｉｃ ｔｏｎｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ［Ｊ］ Ｊ Ｎｅｕｒｏ－ ｃｈｅｍ，２０１１，１１７（５）：８２４－８３２． ［２２］ ＷＥＳｌＥＲＳＫＡ Ｍ。Ｋ ＬｌＮＯＷＳＫＡ ＨＤ，ＡＤＡＭＳＫＡ ｌ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｇ— ｎｉｔｉｖｅ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｊｓ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｊｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｔｏｘｉｃ ｌｉｖｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，２００６，１７１ （１）：７Ｏ一７７． 引证本文：ＣＨＥＮ ＱＭ，ＹＵＡＮ Ｈ，ＤＡＩ ＬＲ，ｅｔ ａ１．Ａｎｘｉｅｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａ１０ｐａｔｈｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｉｏａｃｅｔ－ ａｍｉｄｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４，３０（１Ｏ）：１０７１—１０７５（ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ） 陈启明，袁宏，戴丽蓉，等．硫代乙酰胺诱导的Ａ型肝性脑病 小鼠焦虑样反应［Ｊ］临床肝胆病杂志，２０１４，３０（１Ｏ）：１０７１ —１０７５ （本文编辑：刘晓红）
