(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110996938 A(43)申请公布日 2020.04.10
(21)申请号 201880051187.4(22)申请日 2018.07.12(30)优先权数据
62/532,266 2017.07.13 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2020.02.06(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/CN2018/095404 2018.07.12(87)PCT国际申请的公布数据
WO2019/011290 EN 2019.01.17(71)申请人 美治医药科技有限公司
地址 中国香港新界(72)发明人 王雁峰 许梁 陈娟 李德晃
权利要求书2页 说明书7页 附图2页
(74)专利代理机构 北京天昊联合知识产权代理
有限公司 11112
代理人 麦善勇 张天舒(51)Int.Cl.
A61K 31/343(2006.01)A61K 9/00(2006.01)A61K 9/08(2006.01)A61K 9/10(2006.01)A61K 9/20(2006.01)A61K 9/70(2006.01)A61P 25/20(2006.01)A61P 25/00(2006.01)
(54)发明名称
雷美替胺的药物组合物及其使用方法(57)摘要
用于通过经粘膜施用治疗失眠症或时差综合征的雷美替胺的药物组合物。更具体而言，将该药物组合物配制成用于鼻内施用的喷鼻剂或滴鼻剂，或配制成用于舌下施用的舌下喷雾剂，或配制成用于舌下施用的固体剂。
CN 110996938 ACN 110996938 A
权 利 要 求 书
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1.一种用于通过经粘膜施用治疗失眠症或时差综合征的药物组合物，该药物组合物包含0.01重量％至50重量％的雷美替胺。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，包含0.01重量％至10重量％的雷美替胺。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为液体溶液，该液体溶液包含：
约0.01％至约2％(w/v)的雷美替胺；约5％至30％(w/v)的丙二醇；约5％至60％(w/v)的磺丁基醚-β-环糊精；
约0.01％至1％(w/v)EDTA.2Na；约0.01％至0.1％(w/v)的苯扎氯铵。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成喷鼻剂或滴鼻剂，并用于哺乳动物的鼻内施用。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中通过鼻内递送系统完成所述鼻内施用，所述鼻内递送系统包括瓶子和计量用多剂量泵。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成经鼻内递送而每次递送体积为约0.05ml至0.15ml的所述组合物。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成经鼻内递送而每次递送剂量为0.05mg至25mg的雷美替胺。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成用于哺乳动物的舌下施用的舌下喷雾剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中通过舌下递送系统施用所述药物组合物，所述舌下递送系统包括瓶子和计量用多剂量泵。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成经舌下递送，每次递送体积为约0.07ml至0.25ml的所述组合物。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其中将所述药物组合物配制成经舌下递送，每次递送剂量为0.1mg至50mg的雷美替胺。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物为液体溶液，该液体溶液包含：
约0.01％至约2％(w/v)的雷美替胺；约5％至80％(w/v)的单油酸甘油酯；约2％至50％(w/v)的乙醇。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中可以将所述药物组合物进一步配制成混悬剂、乳剂、生物粘合剂或原位凝胶、微球、纳米颗粒、自乳化药物递送系统和软胶囊。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体剂型，其包含0.1重量％至10重量％的雷美替胺和至少90％的赋形剂，其中所述赋形剂选自HP-β-环糊精、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠、乳糖、玉米淀粉和/或硬脂酸镁。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，将其配制成适合于舌下施用的固体片剂。
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权 利 要 求 书
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16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述片剂的崩解时间小于15分钟。17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述固体剂型为膜剂或条剂，并且其中所述药物组合物包含粘膜粘附性聚合物。
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说 明 书
雷美替胺的药物组合物及其使用方法
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技术领域
[0001]本发明涉及雷美替胺的药物组合物及其使用方法。更具体而言，本发明涉及用于通过经粘膜施用治疗失眠症和时差综合征的雷美替胺药物组合物。与常规口服片剂施用相比，本发明通过经由鼻内途径或舌下途径递送低剂量的雷美替胺，实现了更快的药理作用起效。
背景技术
[0002]大约30％至40％的人口群体患有轻度至严重的失眠症。失眠症会引起身体和心理健康的损害，如疲劳和降低的警觉性、易怒和注意力不集中，从而增加事故风险并降低劳动生产率。所有这些症状都对生活质量具有负面影响。对失眠症的适当治疗包括改变生活方式、睡眠卫生以及通过镇静催眠药进行药理学干预。[0003]与作用于GABA受体复合物的传统催眠药不同，雷美替胺具有新的作用机制，并且是用于治疗失眠症的唯一的褪黑素激动剂。与褪黑素(一种在松果体中合成的内源性激素)类似，雷美替胺可以通过缩短入睡的潜伏期并通过延长总的睡眠时间来有效地诱导并促进自然睡眠。雷美替胺仅作用于MT1受体和MT2受体，并且对与镇静作用有关的任何其他CNS受体(例如GABA、多巴胺、鸦片剂、血清素)没有亲和力。因此，雷美替胺的滥用可能性较低，并且没有被美国禁毒局(DEA)列为指定药物(scheduled drug)。临床试验表明，使用雷美替胺治疗的耐受性较好，不良反应较少，因而适合长达6个月的长期使用。此外，年龄和性别不影响雷美替胺的镇静性质。
[0004]尽管具有上述优点，但由于在肝脏中大量的首过代谢而使口服雷美替胺表现出非常低的生物利用度(1.8％)，并且雷美替胺被包括CYP1A2、CYP2C亚家族和CYP3A4的多种细胞色素P-450(CYP450)同功酶代谢。因此，可以预期高的个体间差异度(高达100％)和显著的药物-药物相互作用。例如，在联合施用氟伏沙明(一种强CYP1A2抑制剂)后，雷美替胺的系统暴露量(AUC)提高了约190倍。在人体试验中，如利福平、酮康唑、氟康唑、多奈哌齐和多塞平之类的其他CYP450抑制剂或诱导剂也可以显著改变雷美替胺的AUC和血浆峰值浓度(Cmax)。此外，相对于健康志愿者，肝功能不全患者中的雷美替胺的系统暴露量提高(AUC高8至10.7倍)。食物也会引起较高的AUC，但延迟达到Cmax的时间(Tmax)。
[0005]口服雷美替胺的另一个安全性问题是羟基化后的活性M-II代谢物。M-II对MT1受体具有约十分之一的结合亲和力，并且M-II对MT2受体具有约五分之一的结合亲和力。然而，M-II的系统暴露量是原型药物本身的20至100倍。因此，M-II应当在总的药理作用中发挥重要作用，并且可能会引起次日早晨的残留效应(即，困倦、记忆力减退)，这是由于M-II在循环中长的消除半衰期和延长的持久性。此外，在动物慢性毒理学研究中，发现高浓度M-II增加了肝肿瘤的发病率。[0006]因此，尽管雷美替胺在本领域中是公知的，但是仍然存在一些缺点。因此，仍然需要用于雷美替胺的改进的组合物和方法，特别是涉及避免快速代谢降解的组合物和方法。
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说 明 书
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发明内容
[0007]本发明主题的一个方面涉及药物组合物，该药物组合物包含合适制剂中的剂量为0.1mg至50mg的雷美替胺。该组合物适合于经粘膜施用，通常通过鼻内或舌下粘膜进行施用。
[0008]根据本发明的雷美替胺的使用包括将其中具有治疗剂量的雷美替胺的制剂递送至粘膜。优选的制剂为液体剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、生物粘合剂或原位凝胶、微球、纳米颗粒、自乳化药物递送系统、软胶囊；或为固体剂型，包括散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂和棒糖剂(lollipop)；或为半固体剂型，包括软膏剂、乳膏剂、水凝胶、膜剂和贴剂；或本领域已知的适合于经粘膜递送的其他形式。
[0009]本发明的另一个方面涉及治疗剂量的雷美替胺的使用，治疗剂量的雷美替胺包括0.1mg至50mg的雷美替胺，其在适合用于经粘膜递送的药物载体中，以用于制备治疗失眠症或缓解时差综合征及相关症状的药物。
[0010]本发明主题的一个方面涉及通过经粘膜施用以治疗失眠症或时差综合征的药物组合物，该药物组合物包含0.01重量％至10重量％的雷美替胺。根据本发明的一个方面，所述药物组合物为液体溶液，该液体溶液包含：0.01％至2％(w/v)的雷美替胺；5％至30％(w/v)的丙二醇；5％至60％(w/v)的磺丁基醚-β-环糊精；0.01％至1％(w/v)的EDTA.2Na；以及0.01％至0.1％(w/v)的苯扎氯铵。[0011]根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成喷鼻剂或滴鼻剂，并用于哺乳动物的鼻内施用。根据本发明的一个方面，通过鼻内递送系统完成所述鼻内施用，鼻内递送系统包括瓶子和计量用多剂量泵。根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成经鼻内递送而每次递送体积为0.05ml至0.15ml的所述组合物。根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成经鼻内递送而每次递送剂量为0.05mg至25mg的雷美替胺。[0012]根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成用于哺乳动物的舌下施用的舌下喷雾剂。根据本发明的一个方面，通过舌下递送系统施用所述药物组合物，所述舌下递送系统包括瓶子和计量用多剂量泵。根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成经舌下递送而每次递送体积为0.07ml至0.25ml的所述组合物。根据本发明的一个方面，将所述药物组合物配制成经舌下递送而每次递送剂量为0.1mg至50mg的雷美替胺。根据本发明的一个方面，配制成舌下喷雾剂的所述药物组合物为液体溶液，该液体溶液包含：0.01％至2％(w/v)的雷美替胺；5％至80％(w/v)的单油酸甘油酯；2％至50％(w/v)的乙醇。[0013]根据本发明的一个方面，可以将所述药物组合物进一步配制成混悬剂、乳剂、生物粘合剂或原位凝胶、微球、纳米颗粒、自乳化药物递送系统和软胶囊。根据本发明的一个方面，所述药物组合物为固体剂型，其包含0.1重量％至10重量％的雷美替胺和至少90％的赋形剂，其中所述赋形剂选自HP-β-环糊精、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠、乳糖、玉米淀粉和/或硬脂酸镁。根据本发明的一个方面，将药物组合物配制成适合于舌下施用的固体片剂。根据本发明的一个方面，片剂的崩解时间小于15分钟。根据本发明的一个方面，所述固体剂型为膜剂或条剂(strip)，并且其中所述药物组合物包含粘膜粘附性聚合物。
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说 明 书
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附图说明
[0014]图1为示出通过湿法制粒或直接压片制备的片剂的溶出度的图。
[0015]图2为示出在以0.1mg/大鼠的单次剂量进行鼻内施用RNS-01和口服施用ROS-01后，雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间分布的图。
[0016]图3示出了比格犬体内雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间分布的图，所述比格犬分别接受了单次舌下剂量为2mg舌下液体喷雾剂或单次口服剂量为8mg
图4示出了雄性比格犬体内雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间分布的图，所述比格犬分别接受了单次舌下剂量为1mg片剂、单次舌下剂量为1mg膜剂或单次舌下剂量为1mg LC喷雾剂或单次口服剂量为8mg
具体实施方式
[0018]本发明涉及能够通过经粘膜途径(包括但不限于鼻内途径或舌下途径)递送足够剂量的雷美替胺的药物组合物。雷美替胺的常规口服施用会引起各种不良反应，如高的首过效应以及非常低的生物利用度、高的个体间差异度、药物-药物相互作用和食物效应、延迟的睡眠诱导效应以及由主要活性代谢物引起的潜在不良反应。本发明的经粘膜组合物使雷美替胺能够通过鼻粘膜或舌下粘膜被快速吸收，从而有利地避开胃肠道和肝脏中的代谢。因此，可以良好解决口服吸收的大多数(即使不是全部)缺点，具有改善的吸收、快速起效和/或最低程度的副作用。[0019]从不同的角度来看，通过经粘膜递送途径(包括鼻内和舌下)的药物递送可为可供选择且有前途的选择，这是因为雷美替胺可以从吸收部位直接进入血液循环。因此，可以完全避开肝脏中的高的首过代谢。雷美替胺是具有高的脂溶性的有机小分子，因而是经粘膜递送的理想药物候选物。体外结果显示了通过Caco-2单层的高渗透性，从而意味着从鼻和舌下区域快速且完全的吸收。
[0020]雷美替胺的经粘膜组合物的优点包括快速入睡以及延长的睡眠维持；避开首过代谢以及高的生物利用度；剂量减少以及较少的次日早晨的残留效应；最低程度的循环中代谢物浓度以及相关的不良反应；最低程度的药物-药物相互作用和食物效应、最低程度的个体间差异；在特殊群体(即肝功能不全患者)中不需要剂量调整；优异的安全性；以及易于使用。
[0021]令人惊讶的是，本发明人发现，与口服施用相同剂量的药物溶液相比，鼻内施用本发明所述的药物组合物后，雷美替胺在大鼠中的生物利用率可以提高20倍以上。根据本发明人所知，尚无专利或公开文献示出：与常规口服片剂相比，通过经粘膜途径(即鼻内和舌下)的雷美替胺的递送具有出乎意料的快速且完全的吸附。基于动物药代动力学的结果，由此可以降低鼻内或舌下剂量，但全身吸收将与相同剂量的口服片剂相当，同时维持或甚至改善入睡、最低程度的毒性代谢物浓度、食物效应和/或药物-药物相互作用。[0022]实施方案[0023]实施例1
[0024]雷美替胺喷鼻剂
[0025]在本发明的一个示例性组合物中，使用如丙二醇和磺丁基醚-β-环糊精(SBE-CD)之类的增溶剂制备鼻用组合物。首先，将5g雷美替胺完全溶解在150mL丙二醇中，然后将该
6
[0017]
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说 明 书
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溶液逐渐添加至含有EDTA.2Na和苯扎氯铵的5mL SBE溶液(52％，w/v)中，最后添加适量纯净水至1L。
[0026]
[0027]
制备后，将药物溶液通过0.22μm滤膜进行过滤，然后以0.10ml/次喷雾的体积装入
安装有用于鼻内施用的计量用剂量喷雾泵的玻璃瓶中。每次喷雾将通过鼻内递送0.5mg雷美替胺。
[0028]实施例2
[0029]雷美替胺舌下片剂
[0030]通过两种不同的方法制备雷美替胺舌下片剂：直接压片和湿法制粒。对于直接压片法，将雷美替胺与赋形剂混合。用单冲头压片机(上海天帆制药机械厂，型号6A)对物理混合物直接进行压片。湿法制粒法如下所列：[0031]1.根据配方称量成分。[0032]2.在搅拌下，将雷美替胺、HP-β-环糊精溶解在乙醇中。
[0033][0034][0035][0036]
3.将雷美替胺-环糊精溶液与CL-SF混合以制粒。使湿料通过40目筛。
4.干燥：将湿颗粒在烘箱中于60℃干燥120分钟。
5.干筛：将干颗粒研磨并通过60目筛进行筛分。6.终混：将颗粒外成分(
EASYtab SP和硬脂酸镁)添加至干颗粒中。
将最终颗粒手工混合。
[0037]7.压片：浓度：2mg/片。硬度：4kgf至8kgf。片剂形状：圆形双凸片剂(直径：6mm)。
[0038]
[0039][0040]
实施例3
雷美替胺舌下片剂的溶出试验
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说 明 书
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根据USP 36/NF 31溶出试验装置II(桨法)、使用溶出试验仪(TIANDA TIANFA-药
物试验仪器制造商，ZRS-8L)进行溶出试验。在37℃下，取100mL纯净水作为溶出介质。桨叶速度保持在50rpm。以固定时间间隔取出2mL等分试样，并用等体积的纯净水代替该样品体积。用HPLC分析溶出样品。通过直接压片和湿法制粒制备的雷美替胺片剂的溶出曲线如图1所示，湿法制粒片剂的溶出度快于直接压片制备的片剂。[0042]实施例4
[0043]雷美替胺粘膜粘附性舌下喷雾剂
[0044]通过将雷美替胺溶解在由单油酸甘油酯(GMO)、有机溶剂、表面活性剂和防腐剂组成的粘膜粘附性载体中来制备雷美替胺粘膜粘附性制剂。制备方法总结如下：[0045]1.在40℃至50℃下将GMO溶解在Cremophor EL中。[0046]2.向步骤1的混合物中添加乙醇。
[0047]3.将雷美替胺溶解在步骤2的混合溶液中。
[0048]4.向步骤3的雷美替胺溶液中添加苯扎氯铵并进行混合。
[0049]
将制剂装入总容积为5mL的计量用剂量舌下喷雾试剂盒中，每次启动(0.1mL)可以
向舌下提供剂量为2mg雷美替胺。[0051]实施例5
[0052]雷美替胺速溶舌下膜剂
[0053]通过溶剂流延法制备舌下膜剂。选择HPMC E5和E15作为成膜聚合物，并将PEG 400用作增塑剂。通过将聚合物溶解在沸腾的蒸馏水中并在室温下搅拌1小时直到聚合物溶胀来制备水溶液1。通过以预定的比例将雷美替胺和HP-β-环糊精溶解在乙醇(无水)中来制备溶液2。然后将溶液1和溶液2混合，然后将PEG 400添加至溶液中。超声处理20分钟以除去气泡后，将混合溶液浇铸到塑料培养皿上，并在烘箱中于60℃干燥5小时。从培养皿中小心地取出膜，检查是否有任何缺陷，然后切成正方形尺寸(长2.0cm，宽2.0cm)。将样品存储在玻璃干燥器中以用于进一步分析。[0054]通过HPMC E5、HPMC E15、或HPMC E5和HPMC E15的组合制备了不同的制剂，研究了成膜能力及其对物理化学性质的影响。还评价了聚合物与增塑剂以及雷美替胺与HP-β-环糊精的不同比例。为了缩短崩解时间，使用了崩解剂。
[0050]
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说 明 书
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[0055]
*聚合物:PEG 400＝1:1.5/2.0/2.5/1.8；
[0057]实施例6
[0058]雷美替胺舌下膜剂的体外药物释放试验
[0059]由于该膜剂在存在有限量的唾液时发生舌下溶出，因此使用2mL介质来评价膜剂的溶出。将条剂置于含有2mL纯净水的离心管中，然后涡旋5分钟直到获得均匀溶液，然后将溶液过滤，并在适当稀释后对滤液进行分析。一式三份地对膜剂的溶出进行试验。[0060]如下表所示，由于HP-β-环糊精的增溶作用，含有2mg雷美替胺的膜剂可以在2mL纯净水中溶出。
[0056]
样品重量(mg)面积释放量(mg)溶出度(％)F182.413224921.86696.64F283.813320841.88095.71F384.313620671.92297.29
[0062]实施例7
[0063]雷美替胺经鼻施用和口服施用后的药代动力学
[0064]目的是通过测定口服和鼻内施用后的血浆浓度来研究雷美替胺的药代动力学。SD大鼠(每剂量n＝3-4)接受鼻内剂量(0.1mg/动物)的根据本发明实施例1制备的鼻部溶液剂组合物(RNS-01，2.5mg/mL)和口服剂量(0.1mg/动物)的通过将雷美替胺直接溶解于盐水溶液中至终浓度为0.1mg/mL而制备的Granisetron口服溶液剂(ROS-01)。收集来自尾静脉的多个血液样品，直至6小时为止。使用经验证的LC/MS/MS法测定大鼠血浆中的雷美替胺浓度。使用标准的非房室法来生成药代动力学参数。
[0065]图2示出了以0.1mg/大鼠的单次剂量鼻内施用RNS-01和口服施用ROS-01后的雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间的分布。结果表明，与相同的口服剂量的溶液剂组合物相比，鼻内剂量可以获得显著较高且延长的雷美替胺血浆浓度。[0066]实施例8
[0067]雷美替胺口服片剂和舌下喷雾剂在比格犬体内的药代动力学研究
[0068]
[0061]
本研究的目的是在口服施用片剂和舌下施用液体喷雾剂后，评价比格
犬体内的雷美替胺的药代动力学。在该药代动力学研究中总共使用了6只比格犬(3只雄性/
3只雌性)。在第I阶段中，在禁食条件下对雄性狗施用单次口服剂量为8mg的雷美替胺片剂
给予雌性狗单次舌下剂量为2mg的雷美替胺液体喷雾剂(1mg/次喷雾，共2
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说 明 书
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次喷雾)。在第II阶段中，在禁食条件下对雌性狗施用单次口服剂量为8mg的雷美替胺片剂
给予雄性狗单次舌下剂量为2mg的雷美替胺液体喷雾剂(1mg/次喷雾，共2
次喷雾)。使用经验证的LC-MS/MS法对血浆样品中的雷美替胺的浓度进行定量。通过非房室模型计算药代动力学参数。
[0069]图3示出了比格犬体内的雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间的分布，这些比格犬分别接受了单次舌下剂量为2mg(舌下喷雾)或单次口服剂量为8mg
(n＝6)。
舌下给药2mg之后的平均Tmax为0.194h，相比之下，口服给药8mg之后为0.568h，从而表明舌下施用后，狗体内具有更快的药物吸收。相对于雷美替胺的口服片剂，雷美替胺舌下喷雾剂的相对生物利用度为279％，从而表明与口服途径相比，舌下途径具有改善的吸收。[0070]实施例9
[0071]雷美替胺舌下制剂在雄性比格犬体内的药代动力学研究[0072]将总共12只比格犬随机分为3组。给予第1组(n＝4)单次舌下剂量为1mg的雷美替胺舌下片剂。用1mg雷美替胺口腔膜剂对第2组(n＝4)进行舌下给药。用1mg雷美替胺粘膜粘附性(LC)喷雾剂对第3组(n＝4)进行舌下施用。使用EDTA-K2作为抗凝剂，在给药前以及给药后0.167h、0.33h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h和24h收集血液样品(约2mL)。将血液样品以4,000rpm离心10分钟以获得血浆样品。于-80℃储存血浆样品以用于生物分析。使用经验证的LC-MS/MS法对血浆样品中的雷美替胺的浓度进行定量。通过非房室模型计算药代动力学参数。
[0073]
图4示出了与接受单次口服剂量为8mg(n＝3)之后的雄性比格犬体
内的雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间的分布相比，接受单次舌下剂量为1mg片剂或单次舌下剂量为1mg膜剂或单次舌下剂量为1mg LC喷雾剂(n＝4)的雄性比格犬体内的雷美替胺的平均血浆浓度相对于时间的分布。结果表明，与口服施用市售产品可以达到与8mg
口服片剂相当的血浆浓度。
相比，
舌下施用所有3种制剂后，狗体内具有更快的药物吸收。下表中的PK参数表明1mg舌下给药
[0074]
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图4
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