2018年国家科学技术进步奖项目提名公示内容

公示内容

一、项目名称：一种新型流脑-流感嗜血杆菌联合疫苗的开发及应用 二、提名单位意见：

为了减少儿童免疫针次，降低疫苗不良反应发生率，项目团队在国内率先提出并验证了“脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路和技术，研制了能够同时预防流脑和流感嗜血杆菌的联合疫苗- AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗，并对其进行了大规模生产工艺研究、质量检定方法及检定标准的研究、上市前动物安全性研究、临床试验研究等。经过项目团队12年潜心研究，该疫苗于2014年获得国家食品药品监督管理总局的新药证书及药品注册批件，是国际、国内批准的第一个、也是目前唯一一个可同时预防A、C群流脑和b型流感嗜血杆菌感染的联合制剂。该疫苗一经上市就在多地省市疾控中心得到了广泛推广和应用。通过接种该疫苗，可以有效预防A、C群流脑和b型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病，达到了一针多防的目的，减少了儿童免疫痛苦和不良反应的风险。该产品上市后，填补了国内外空白，并部分替代现在市场上使用的A群C群流脑多糖、多糖结合疫苗和单价Hib疫苗，应用效果反馈良好，累计销售566万支，实现的销售收入达9.8亿元，有着广泛的临床应用前景。成果获授权发明专利4项、国家新药证书1项、药品注册批件1项、药品GMP证书1项。

对照国家科技进步奖授奖条件，提名该项目申报2018年国家科学技术进步奖二等奖。

三、项目简介：

流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)是我国常见的传染性疾病之一，是由脑膜炎球菌引起的急性呼吸道传染病，各年龄段均可发病，以婴幼儿为主要发病人群，严重影响人类健康。在流感嗜血杆菌引起的严重感染中，几乎90％是由b型引起

的，主要引起脑膜炎、肺炎、心包炎、关节炎、菌血症、会厌炎等疾病。国内外市场上虽然有分别用于预防脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌的单价或联合疫苗上市，但同时用于预防两种病菌的联合疫苗仍然较少。儿童要达到同时预防流脑和流感嗜血杆菌感染性疾病的目的，还需分别接种两种疫苗，这不但会增加儿童多次接种疫苗的痛苦，给家长和医务工作者带来不便的同时，也增加了疫苗不良反应的发生率。

为了解决上述问题，项目研究团队研制了能够同时预防流脑和流感嗜血杆菌的联合疫苗，并对其进行了大规模生产工艺研究、质量检定方法及检定标准的研究、上市前动物安全性研究、临床试验研究等。主要技术创新点如下：

（1）在国内首家提出并验证 “脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路和技术。脑膜炎球菌和流感嗜血杆菌都是呼吸道致病菌，都以儿童为主要发病人群，致病机理类似，保护性机制也相同，其疫苗制备思路也相近，因此具有开发联合疫苗的理论基础。

（2）建立了针对“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”的菌种库，确立了针对3种细菌的菌种检定方法，对3种菌种的传代稳定性进行了研究。

（3）开发了“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”的生产工艺，确定了适合该联合疫苗规模化生产的工艺。

（4）确立了“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”中间过程控制和终产品控制的质量检定项目、质量检定方法和质量检定标准。

（5）对“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”的药理、毒理进行了研究，观察了联合疫苗在动物中的免疫原性，获得了产品的上市前动物安全性和有效性数据。

（6）开展“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”人体试验，获得了疫苗安全性及有效性数据。

（7）“AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”于2014年获得国家食品药品监督管理总局的新药证书及注册批件，是国际、国内批准的第一个，也是目前唯一一个可同时预防AC群流脑和b型流感嗜血杆菌感染的联合制剂。

项目成果获得授权发明专利4项、国家新药证书1项、药品注册批件1项、

药品GMP证书1项。2015年成果产品被北京市认定为“北京市新技术新产品”，2017年该项目获得了北京市科学技术奖二等奖。项目成果一经上市就在北京、山东、浙江等多地省市疾控中心得到了广泛推广和应用，应用效果反馈良好，累计销售566万支，实现的销售收入达9.8亿元，社会效益和经济效益显著，有着广泛的临床应用前景。

四、客观评价：

1. 科技成果评价

项目产品上市后可有效预防由A、C群流脑及b型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病，显著提高首都儿童体质，减少疾病带来的残疾人数，有效降低医疗成本，为保障首都人民的身体健康、降低传染病的发病率做出巨大贡献。同时，项目产品深受同行好评。李亚南等发表于《中国生物制品学杂志》上的文章《A、C群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗免疫学效果观察》表明ACHib多糖结合疫苗具有良好的免疫原性，可推广使用。连东、徐爱强在《A、C群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌结合疫苗：一种新联合疫苗应用策略的综述》中指出MCV-AC/Hib是新的联合疫苗，建议接种使用。李江嵘，杨军，刘晓强等在《AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗上市后2-71月龄儿童接种的安全性研究》一文中对AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗的安全性也有较高的评价，2-71月龄儿童接种MenAC-Hib具有良好的安全性。

2. 检测结论

2003年3月获得中国食品药品检定研究院的菌种检验报告，经检验A群、C群脑膜炎奈瑟氏菌种、流感嗜血杆菌菌种检定合格。2005年8月获得中国食品药品检定研究院关于破伤风梭状芽胞杆菌的菌种检验报告，经检验，该菌种合格。

AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗在申报临床试验前进行了动物安全性试验，包括动物过敏试验、小鼠和豚鼠安全试验（异常毒性试验）等，对疫苗的抗原性、免疫原性进行研究分析。试验结果显示A群C群脑膜炎球菌多糖、b型流感嗜血杆菌多糖与破伤风类毒素结合后可转变为胸腺依赖性抗原，可诱导产生特异性IgG抗体，同时动物注射后不产生过敏反应，并且无明显异常反应，安全性符合《中国药典》的要求。

2010年，该疫苗委托广西壮族自治区疾病预防控制中心开展了Ⅲ期临床试验。结果显示联合疫苗免疫后A、C群流脑和Hib血清抗体阳转（4倍增长）率、长期保护水平阳性率达到世界卫生组织参考标准，与单剂型不同部位分别接种A+C群脑膜炎球菌结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗的免疫效果无显著差异，各年龄试验组和对照组易感人群A、C群流脑抗体和Hib抗体阳转率均在90%以上，除试验组3-5月龄组C群流脑抗体阳转率为93.7%，其余均大于95%。各试验组受试者全身反应和局部反应率均以轻中度反应为主，局部反应为疼痛、肿胀、发红和瘙痒，全身反应为发热、头痛、乏力、嗜睡、烦躁、腹泻、呕吐和皮疹，所有受试者均未观察到严重程度达到4级的不良反应和严重不良事件。

2013年12月，AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗获得中国食品药品检定研究院的产品检验报告，按照核定标准检验，结果符合规定。

3. 国家科技支撑计划课题验收意见

该项目曾申报国家“863计划”现代医学技术专题，课题名称为“AC群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗”，课题编号为2007AA02Z469，于2014年10月24日完成了课题研究任务，通过了验收。2008年申报北京市创新药物研究开发项目，课题名称为“AC群脑膜炎球菌-b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的临床研究”，课题编号为D08080200290804，课题于2012年4月完成了研究任务，达到了考核指标，确认该课题完成。2014年申报北京市G20后备企业培育项目，课题名称为“新型AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗的临床研究及产业化”，课题编号为Z141100000114011，于2017年3月完成验收。

4. 曾获科技奖励情况

该项目获得2017年北京市科学技术二等奖，项目名称“一种新型流脑-流感嗜血杆菌联合疫苗的开发及应用”，获奖编号为2017药-2-002。

5. 知识产权情况

该项目成果共获得4项发明专利授权。2002年针对多年龄段人群血清抗体含量检测结果，确定开发AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗，并申请发明专利，专利名为“一种多糖-蛋白结合疫苗”，该专利于

2004年9月获得授权，专利号为ZL02159032.X。后期针对“脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路申请了2项国内发明专利，分别为“脑膜炎球菌多价联合疫苗”、“多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗”，分别于2009年2月和2010年6月获得授权，专利号分别为ZL 200710007045.1、ZL200510083042.7。在确定产品AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗的质量检定方法过程中，建立了“多价多糖或多糖蛋白混合物中各单价多糖含量的检测”并申请了国内发明专利，于2013年7月获得授权，专利号ZL201010534104.2。

五、推广应用情况：

项目产品AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗，从产品立项到获批上市，历时13年，投资2亿元。由于临床效果确实，安全性及免疫原性良好，2014年底投放市场后，得到各级好评，目前已在全国29个省、自治区、直辖市疾病预防控制中心推广使用，累计销售566万支，实现的销售收入达9.8亿元，对A群、C群脑膜炎球菌及b型流感嗜血杆菌引起的感染性疾病的预防起到了重要作用，为国家的传染病预防控制做出了巨大的贡献。

主要应用单位情况（不超过15个） 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

应用单位名称 湖南省疾病预防控制中心 河南省疾病预防控制中心 广东省疾病预防控制中心 东莞市疾病预防控制中心 深圳市龙华新区疾病预防控制中心 兰考县疾病预防控制中心 菏泽市牡丹区疾病预防控制中心 商水县疾病预防控制中心 禹州市疾病预防控制中心 息县疾病预防控制中心 应用技术 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗 应用起止时间 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 2015年1月01日-2017年11月30日 应用情况 应用数量16.8万支，应用效果良好。 应用数量11.02万支，应用效果良好。 应用数量6.86万支，应用效果良好。 应用数量2.76万支，应用效果良好。 应用数量2.44万支，应用效果良好。 应用数量2.2万支，应用效果良好。 应用数量1.68万支，应用效果良好。 应用数量1.68万支，应用效果良好。 应用数量1.万支，应用效果良好。 应用数量1.48万支，应用效果良好。 六、主要知识产权证明目录（不超过10项，前3项为核心知识产权）：

序知识产权号 类别 1 发明专利 知识产权具体名称 国家 授权号 授权日期 证书编号 权利人 发明人 专利有效状态 有效 一种多糖-蛋白结合疫苗 中国 2 发明专利 脑膜炎球菌多价联合疫苗 中国 3 发明专利 多价多糖或多糖蛋白混合物中各单价多糖含量的检测 多价细菌荚膜多糖-蛋白质结合物联合疫苗 中国 4 发明专利 5 6 7 8 中国 北京绿竹技术股份有孔健，蒋ZL02159032.X 限公司，北京智飞绿先敏，吴竹生物制药有限公司 冠江 北京智飞绿竹生物制药有限公司，安徽智2009-蒋仁生，ZL200710007045.1 472384 飞龙科马生物制药有02-18 薛平 限公司，重庆智仁生物技术有限公司 郑佳，刘2013-北京智飞绿竹生物制ZL201010534104.2 刚，朱向1229459 07-03 药有限公司 国，杜琳 孔健，蒋2010-北京智飞绿竹生物制ZL200510083042.7 2378 先敏，肖06-16 药有限公司 丽君 2014-174500 09-29 有效 有效 有效 七、主要完成人情况（一等奖不超过15人，二等奖不超过10人）：

排序 姓名 主要贡献 工作单位 完成单位 职称 职务 第1完成人。 项目总负责人，首次提出了“脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路，指导进行了临床前研究、临床试验研究，组织进行了生产注册并获得蒋仁生 了新药证书及药品注册批件。随后组织进行了药品的GMP认证并获得了GMP证书，实现了产品的产业化生产并上市销售。对项目的整体设计及全面研究做出重要贡献，是项目核心专利的主要发明人。 第2完成人。 针对婴幼儿免疫系统成长发育的特点，主持设计并完成了将高度纯化的细菌荚膜多糖与载体蛋白质进行共价键结合，经研究，确定用铝佐剂进孔健 行吸附的液体剂型，能刺激机体产生高效价的杀菌抗体；设计Ⅰ、Ⅱ期临床研究方案，探索研究出了疫苗中各群多糖的使用剂量，是项目核心专利的主要发明人。 1 北京智飞绿竹生物制药有限公司 北京智飞绿竹生物制药有限公司 副主任医师 董事长 2 北京绿竹生物技术股份有限公司 北京智飞绿竹生物制药有限公司 研究员 总经理 3 4 5 第3完成人。 参加申报项目产品的三期临床试验申报、临床试验方案设计、临床试验督导、结果评价；参加项目产品的规北京智飞绿竹生物制药杜琳 模化生产工艺及质量标准的确定；参有限公司 加项目产品的生产申报、临床核查；参与项目产品上市后的技术宣传和学术推广；参与产品上市后的临床研究，是项目核心专利的主要发明人。 第4完成人。 参与AC-Hib结合疫苗研究开发，2002年申报国家专利并获得国家授权，2007年获得科技部863项目资金300万元及北京市科委创新药物研究开北京智飞绿竹生物制药蒋先敏 发资金360万元，作为课题负责人带有限公司 领课题团队人员按时按质量完成课题。参与完成了项目的临床前研究工作及部分临床研究工作，是项目核心专利的主要发明人。 第5完成人。 参加项目产品的规模化生产工艺及质量标准确定；参加项目产品的生产北京智飞绿竹生物制药 申报、GMP认证现场检查工作，实现有限公司 产业化。此后作为公司的生产负责人，指导产品的生产工作，是项目核心专利的主要发明人。 北京智飞绿竹生物制药有限公司 研究员 执行董事 北京智飞绿竹生物制药有限公司 研究员 副总经理 北京智飞绿竹生物制药有限公司 副研究员 总经理 6 7 8 第6完成人。 主持完成本项目相关质量检测方法的建立及检测方法的适用性、可靠张琰平 性、稳定性研究，尤其是对疫苗中各种多糖定量检测的系统性研究，以及对疫苗中游离多糖定量检测方法的研究。 第7完成人。 参加项目产品的规模化生产工艺及质量标准的确定；参加项目产品的生蒋凌峰 产申报、GMP认证现场检查工作，2014年9月28日获得GMP证书，实现产业化。产品上市后，负责产品的市场宣传与推广工作。 第8完成人。 作为主要成员参与AC-Hib疫苗质量研究、注册工作。完成了AC-Hib品种质量研究的完善，组织完成申报生黄颖 产工作、GMP认证工作，2014年9月28日获得GMP证书，实现产业化。此后，作为公司的质量受权人，顺利完成批签发工作，使产品顺利上市销售。 北京绿竹生物技术股份有限公司 北京智飞绿竹生物制药有限公司 副研究员 经理 北京智飞绿竹生物制药有限公司 北京智飞绿竹生物制药有限公司 高级经济师 副总经理 北京绿竹生物技术股份有限公司 北京智飞绿竹生物制药有限公司 助理研究员 副总经理 9 10 第9完成人。 作为主要成员参与AC-Hib疫苗质量研究工作。参与了项目产品的质量研究、生产注册、GMP认证现场检查工北京智飞绿竹生物制药郑佳 作，2014年9月28日获得GMP证书，有限公司 实现产业化。产品上市后，对产品质量实时监督，对产品实施批准放行。是项目核心专利的主要发明人。 第10完成人。 参与载体蛋白-精制破伤风类毒素的生产，指导、参与操作了从菌种开启到菌体发酵、毒素纯化、脱毒、精制北京智飞绿竹生物制药康鸿宇 全段工作。参与了项目产品生产工艺有限公司 研究、生产注册、GMP认证现场检查的工作，2014年9月28日获得GMP证书，实现产业化。 北京智飞绿竹生物制药有限公司 助理研究员 质量总监 北京智飞绿竹生物制药有限公司 发酵工程师 项目总监 八、主要完成单位及创新推广贡献：

（1） 北京智飞绿竹生物制药有限公司，第一完成单位。

提出并验证了“脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路和技术，完成了“AC脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗”所有临床前研究，申报并获得了临床试验批件，完成了临床试验研究。随后向国家食品药品监督管理局申报生产并获得药品注册批件及新药证书，组织进行了GMP认证并获得了证书，顺利实现了产品的产业化并上市销售。

（2）北京绿竹生物技术股份有限公司，第二完成单位。

依据2002年对多年龄段血清抗体含量检测结果确定开发AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗，并申请了国内发明专利，专利名为“一种多糖-蛋白结合疫苗”。经研究确定了该疫苗的规模化生产工艺确立了疫苗中间过程控制和终产品控制的质量检定项目、质量检定方法和质量检定标准，获得了产品的上市前动物安全性和有效性数据。

九、完成人合作关系说明：

蒋仁生（第一完成人）从2002年起联合项目科研人员协同攻关，具体研发人员负责相关内容为：蒋仁生（第一完成人），作为项目总负责人首次提出了“脑膜炎球菌与流感嗜血杆菌联合疫苗”的思路，指导进行了临床前研究、临床试验研究，组织进行了生产注册并获得了新药证书及药品注册批件，实现了产品的产业化生产并上市销售。孔健（第二完成人）作为临床前及Ⅰ、Ⅱ期临床试验的负责人，同研究人员蒋先敏（第四完成人）、张琰平（第六完成人）共同完成了临床前研究及Ⅰ、Ⅱ期临床试验研究，其中蒋先敏（第四完成人）主要负责进行临床研究，张琰平（第六完成人）负责进行质量研究。杜琳（第三完成人）作为Ⅲ期临床试验及生产注册的负责人，同研究人员（第五完成人）、蒋凌峰（第七完成人）、黄颖（第八完成人）、郑佳（第九完成人）、康鸿宇（第十完成人）共同完成了Ⅲ期临床试验及生产注册，实现了产品的产业化生产并上市销售。其中，（第五完成人）、蒋凌峰（第七完成人）、康鸿宇（第十完成人）主要负责生产工艺研究，黄颖（第八完成人）、郑佳（第九完成人）主要负责进行质量研究。产品上市后，由杜琳（第三完成人）、蒋凌峰（第七完成人）负责进行产品的技术宣传和学术推广。

项目完成单位和相关完成人共同获2017年度北京市科学技术奖二等奖。

完成人合作关系情况汇总表 合作者 合作时间 合作成果 （项目排名） 蒋仁生、孔健、杜琳、蒋先敏、、张琰平、2002.12-北京市科学技术二等蒋凌峰、黄颖、郑佳、2016.12 奖 康鸿宇 2002.12-一种多糖-蛋白结合疫孔健、蒋先敏 2004.09 苗 多价多糖或多糖蛋白2010.11-杜琳、、郑佳 混合物中各单价多糖2013.07 含量的检测 2005.07-多价细菌荚膜多糖-蛋孔健、蒋先敏 2010.06 白质结合物联合疫苗 A群C群脑膜炎球菌多2008.01-杜琳、、郑佳 糖结合疫苗的免疫原2015.07 性及免疫持久性观察 2008.01-由结合疫苗产品历史蒋仁生、杜琳 2013.12 沿革带来的思考 863计划-AC群脑膜炎孔健、蒋先敏、、2007.06-球菌-b型流感嗜血杆张琰平、黄颖、康鸿宇 2010.11 菌多糖结合疫苗 创新药物研究开发-AC孔健、蒋先敏、、2008.03-群脑膜炎球菌-b型流郑佳、康鸿宇 2011.12 感嗜血杆菌多糖结合疫苗的临床研究 G20后备企业培育-AC群脑膜炎球菌（结合）杜琳、、黄颖、郑2014.01-b型流感嗜血杆菌（结佳、康鸿宇 2016.12 合）联合疫苗的临床研究及产业化 序合作方式 号 1 共同获奖 共同知识产权 共同知识产权 共同知识产权 证明 材料 备注 获奖 证书 发明专利 发明专利 发明专利 论文 论文 任务书 任务书 2 3 4 5 论文合著 6 论文合著 7 共同立项 8 共同立项 9 共同立项 任务书