药物化学药物的化学结构与药效的关系-1

本章提示：

大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。

第一节 影响药物药效的因素和药效团

药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面：

1．药物到达作用部位的浓度。 对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。而药物只有到达作用部位，才能产生药效。在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。

2．药物与受体的作用。 药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。

这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。

但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。而大多数药物属于结构特异性药物。

结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。这样受体必须首先要识别所趋近的分子是否具有结合所需的性质，然后与其结合。药效团又可分为两种类型：一类具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构；另一类则可能是一组化学结构完全不同的分子，但可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。

第二节 药物理化性质和药效的关系

在药物作用的过程中，药物的理化性质对药物的吸收、转运都产生重要的影响，而且对于结构非

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特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。

一、 药物的溶解度和分配系数对药效的影响

在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。而药物在通过各种生物膜包括细胞膜时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性）。由此可以看出药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。

在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

C org Cw 由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用正辛醇中药物的浓度来代替。Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度；Cw表示药物在水中的浓度。P值越大，则药物的脂溶性越高，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数logP来表示。

药物分子结构的改变对药物脂水分配系数的影响比较大。药物的水溶性与分子的极性和所含的极性基团有关；与药物形成氢键的能力有关；与药物的晶格能有关。相反若药物结构中含有较大的烃基、卤素原子、脂环等非极性结构，导致药物的脂溶性增大。例如：当分子中引入极性较大的羟基时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5~150倍，以羟基替换甲基时下降2~170倍。而引入一个卤素原子，亲脂性会增高，脂水分配系数约增加4~20倍，引入硫原子、烃基或将羟基换成烷氧基，药物的脂溶性也会增大。

各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸入性的全身属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适logP在2左右。

P=二、药物的解离度对药效的影响

有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在在体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。 由于体内不同部位，pH的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关，可通过下式进行计算：

酸性药物： log[HA]pKapH [A][B]pHpKa

[HB] 碱性药物：

log 根据药物的解离常数（pKa）可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁（Quinine）和麻黄碱(Ephedrine)在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介

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质中解离也很少，在胃中易被吸收，完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差，消化道吸收也差。

改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。例如：巴比妥酸在其5位没有取代基，pKa值约4.12，在生理pH7.4时，有99％以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。而当将其5位双取代以后，pKa值达到7.0－8.5之间，在生理pH下，苯巴比妥(Phenobarbital)约有50％左右以分子形式存在，可进入中枢神经系统而起作用。

三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响

药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合、影响药物在体内的吸收和转运最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。

1． 烃基 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。如睾酮（Testoserone）在体内易被代谢氧化，口服无效，如在该结构的17位引入甲基获得甲基睾酮 （Methyltestosterone），因位阻增加，不易代谢而口服有效。

OHRO

睾 酮 R＝H 甲基睾酮 R=CH3

2． 卤素 卤素是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。如氟奋乃静 (Flufenazine) 的安定作用比奋乃静 (Perphenazine) 强4~5倍。

3． 羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降。羟基取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。当羟基酰化成酯或烃化成醚，其活性多降低。巯基形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。巯基有较强的还原能力，转变成二硫化物；巯基有较强的亲核性，可与α、β-不饱和酮发生加成反应，还可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丙醇(Dimercaprol)。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。

4． 醚和硫醚 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。

硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大的不同。

5． 磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。

羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。

羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。羧酸成酯的生物活性与羧酸有很大区别。酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。

6． 酰胺 作为构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

7． 胺类 胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐；另一方面含有未共用电子对氮原子又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合，表现出多

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样的生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。

第三节 药物的电子云密度分布和药效的关系

受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷；有的区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定受体相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物，例如苯甲酸酯类局部，在其结构中，苯环上取代基可通过共轭诱导对酯羰基上的电子云的密度分布产生影响。单纯的苯甲酸乙酯，其结构中没有任何取代基，其羰基的极性仅仅来自C-O原子的电负性，加上该酯羰基和苯环产生共轭，羰基的极性比较小。当苯甲酸酯中苯环的对位引入供电子基团氨基时，如普鲁卡因(Procaine)，该对位氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。若是在苯甲酸酯的苯环对位引入吸电子基团硝基时，如对硝基苯甲酸乙酯，由于硝基的吸电子效应，导致羰基的电子云流向苯环，使极性降低，故对硝基苯甲酸酯与受体的结合能力比母体化合物弱、麻醉作用降低。

OCOC2H5苯甲酸乙酯H2NOCOCH2CH2N普鲁卡因C2H5C2H5对硝基苯甲酸乙酯OO2NCOC2H5

第四节 药物立体结构和药效的关系

药物所作用的受体、酶、离子通道等生物大分子，都是蛋白质，有一定的三维空间结构，在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药效产生重要的影响，来自药物立体结构对药效的影响主要有：药物结构中官能团间的距离，药物结构中取代基的空间排列，以及药物的手性中心。

一、药物分子的手性和手性药物

当药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。但是值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。近年来，人们将含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。 手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：

1． 对映体异构体之间具有等同的药理活性和强度，例如抗组胺药异丙嗪(Promethazine)和局部丙胺卡因(Prilocaine)。

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CH3CH3*NCH3ClNS

CH3ONHCH3*NHCH2CH2CH3

异丙嗪 丙胺卡因

产生这样结果的原因是据认为是药物的手性中心不在与受体结合的部位，则手性中心对受体作用时的影响就很小。

2．对映体异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同。

如组胺类抗过敏药氯苯那敏(Chlorphenamine)，其右旋体的活性高于左旋体，产生的原因是由于分子中的手性碳原子离芳环近，对药物受体相互作用产生空间选择性。

NNHCH3NCH3ClClHCH3NCH3

( S )-(+)- 氯苯那敏 ( R )-(－)- 氯苯那敏

3．对映体异构体中一个有活性，一个没有活性。

这种情况比较多，例如抗生素氯霉素（Chloramphenicol），仅1R，2R-（-）苏阿糖型化合物有抗菌活性。而在早期生产过程中，得到其外消旋物合霉素(Syntomycin)，是由氯霉素与其无抗菌活性的对映异构体1S，2S-（+）苏阿糖型化合物组成，其抗菌活性仅氯霉素的一半。

O2NHNHCOCHCl2CH2OHHOHHOHOOCH3NH2OH

1R，2R-（-）苏阿糖型氯霉素 L-甲基多巴

产生这种严格的构型与活性差异的原因，部分是来自受体对药物的空间结构要求比较严格，如抗高血压药物L-甲基多巴(L-Methyldopa)，仅L-构型的化合物有效。

4．对映异构体之间产生相反的活性

如利尿药依托唑啉(Etozolin)的左旋体具有利尿作用，而其右旋体则有抗利尿作用。这种例子比较少见但需注意的是这类药物的对映异构体需拆分得到纯对映异构体才能使用，否则一个对映体将会抵消另一个对映体的部分药效。

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H3CH3CHNNOOCH3SOC2H5*O*NCH3OCH3

依托唑啉 丙氧酚

5．对映异构体之间产生不同类型的药理活性

最常见的例子是镇痛药，如丙氧酚（Propoxyphene），其右旋体产生镇痛活性，而左旋体则产生镇咳作用。这种例子在镇痛药和镇咳药中比较常见。

二、药物的几何异构与官能团空间距离

几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到而产生的。由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。例如已烯雌酚(Diethylstilbestrol)，其反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，表现出与雌二醇(Estradiol)相同的生理活性，而顺式异构体中两个羟基的排列距离比较短，而不具有雌激素活性。

0.72 nmHOH顺式-己烯雌酚HO1.45 nmHO1.45 nmOHO反式-己烯雌酚HO雌二醇

三、药物的构象与生物活性

构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而产生分子形状的变化。药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。

第五节 键合特性和药效的关系

药物在和生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键二大类。 1．共价键键合类型是一种不可逆的结合形式，和发生的有机合成反应相类似。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上，例如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。

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OHNH2NN+OHNH2NNNNDNA链BNNDNARN(CH2CH2Cl)2链AOHNH2NN链ANNDNACH2CH2NRCH2CH2NNDNA链BNONHNH2

2．非共价键的键合类型是可逆的结合形式，其键合的形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。 （1）氢键 氢键是有机化学中最常见的一种非共价作用形式，也是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。氢键的生成是由于药物分子中含有孤对电子的O，N，S等原子和与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键。氢键的键能比较弱，约为共价键的十分之一。在生物大分子，如蛋白质、DNA中，存在众多的羰基、羟基、巯基、氨基，甚至有些还是带有电荷的基团，有些是氢键的接受体，有的是氢键的供给体，而药物分子中也多常见有羟基和羰基，相互之间形成氢键-X-H……Y-，降低了体系的总能量。 最常见的氢键是生物体中的DNA，DNA中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基互补，且以氢键的形式形成稳定的双螺旋体的结构。

CH3O核糖NOTNHHNNNANN核糖 H 药物与生物大分子通过氢键相结合的例子在药物的作用中比比皆是，如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结构位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

ROCOHOH碳酸酐酶OSNHOH碳酸酐酶

碳酸与碳酸酐酶结合的模型 磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合模型

另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，一方面可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。另一方面也会影响药物的生物活性，如水杨酸甲酯，由于形成分子内

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氢键，用于肌肉疼痛的治疗，而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成这种分子内氢键，对细菌生长具有抑制作用。

OHOOCH3水杨酸甲酯HOCOOCH3对羟基苯甲酸甲酯

（2） 离子-偶极和偶极-偶极相互作用

在药物和受体分子中，当碳原子和其它电负性较大的原子，如N，O，S，卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其它电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极，偶极-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极，偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

离子-偶极NH3+Hd-OOd-+CH3COCH2NMe3dd-OH偶极-偶极

（3） 电荷转移复合物

电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间，当这二种分子相结合时，电子将在电子供给体和电子接受体之间转移形成电荷转移复合物。这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用。

电子供给体通常是富电子的烯烃、炔烃或芳环，或含有弱酸性质子的化合物。某些杂环化合物分子由于电子云密度分布不均匀，有些原子附近的电子云密度较高，有些较低，这些分子既是电子供给体，又是电子接受体。

电荷转移复合物的形成降低了药物与生物大分子相互作用的能量，例如抗疟药氯喹(Chloroquinine)可以插入到疟原虫的DNA碱基对之间形成电荷转移复合物。

ClNHN*CH3NCH3CH3

氯 喹

（4） 疏水性相互作用

当药物结构中非极性链部分和生物大分子中非极性链部分相互作用时，由于相互之间亲脂能力比较相近，结合比较紧密导致两者周围围绕的能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。

（5） 范德华引力

范德华引力来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原

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子产生的暂时不对称的电荷分布，暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种。范德华引力随着分子间的距离缩短而加强。

上述不同的键合方式是药物在和生物大分子相互作用的主要形式，通过这些键合作用有时是弱性的非共价键合作用，降低了药物与生物大分子复合物的能量，增加了复合物的稳定性，发挥药物的药理活性作用。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式，如局部普鲁卡因(Procaine)与受体的作用。

H2H52NdCOCH2CH2NCCO2H5d-d-d疏水性作用偶极-偶极静电引力范德华力作用

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