第１４卷第４期 ２０１４年１２月 上海应用技术学院学报（自然科学版） ］ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（ＮＡＴＵＲＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ） ＶｏＩ．１４ Ｎｏ．４ Ｄｅｃ．２０１４ 文章编号：Ｉ６７１—７３３３（２０１４）０４—０２８３—０３ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—７３３３．２０１４．０４．００２ 扑热息痛的制备 王玉枝， 赵 兆， 路 曼， 陈海英， 张 恒， 柳 结，吴范宏， 殷 燕 （上海应用技术学院化学与环境工程学院，上海２０１４１８） 摘 要：扑热息痛是较阿司匹林更安全的解热镇痛药．以对硝基苯酚为起始原料，经催化加氢和乙 酰化两步反应合成制备扑热息痛．两步反应均通过薄层色谱法（ＴＬＣ）跟踪反应终点，并利用核磁共 振仪（ＮＭＲ）、红外光谱仪（ＩＲ）和显微熔点仪（ＭＰ）等对产品结构进行了表征．该制备方法具有原料 价廉易得、实验操作简单和分离提纯容易等优点． 关键词：扑热息痛；催化氢化；酰化反应 中图分类号：ｏ ６２１ 文献标志码：Ａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ＷＡＮＧ Ｙｕ—ｚｈｉ， ＺＨＡＯ Ｚｈａｏ，Ｌ己，Ｍａｎ， ＣＨＥＮ Ｈａｉ—ｙｉｎｇ， ＺＨＡＮＧ Ｈｅｎｇ， ＬＩＵＺｈｅ，ｗＵ Ｆａｎ—ｈｏｎｇ，ＹＩＮ Ｙａｈ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１４１８，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｉｓ ａ ｓａｆｅｒ ｆｅｖｅｒ—ｒｅｌｉｅｖｅｓ ａｎｄ ｐａｉｎ—ｋｉｌｌｅｒ ｔｈａｎ ａｓｐｉｒｉｎ．Ｉｔ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ４一ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏ１．Ｂｏｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ ｂｙ ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＴＬＣ）ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｅｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ），ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＩＲ）ａｎｄ ＭＰ，ｅｔｃ．Ｔｈｉｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｗａｓ ｐｒｏｖｅｄ ｔｏ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｂｅｉｎｇ ｃｈｅａｐ ａｎｄ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ，ｓｉｍｐｌｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ；ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ；ａｃｅｔｙｌａｔｉ０ｎ 扑热息痛（Ｎ－Ａｃｅｔｙｌ—Ｐ—ａｍｉｎｏｐｈｅｎｏｌ，ＡＰＡＰ）， 成中间体，照相用化学药品和过氧化氢稳定剂等．扑 又名对乙酰氨基酚，是乙酰苯胺类解热镇痛药．由于 解热作用缓慢而持久，与阿司匹林、安乃近、非那西 热息痛在医药、精细化学品和照相等行业应用广泛， 其使用量逐年增加． 丁等解热镇痛药相比，扑热息痛具有刺激性小、极少 有过敏反应和副作用小等优点．扑热息痛还是扑炎 合成扑热息痛的起始原料有多种，其中较廉价 的有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚等．由于起始原料的 痛、盐酸氨溴素、丙帕他莫和贝诺酯前体药物等的合 收稿日期：２０１４－０５—１９ 多样性，可供选择的合成路线也有多条口 ］．根据合 基金项目：上海市自然科学基金资助项目（１２ＺＲ１４３１１００）；上海应用技术学院大学生科技创新项目（ＰＥ２０１４０３６，ＰＥ２０１４０５３，ＤＣＸ２０１４ ０２０，ＤＣＸ２０１４—０３０）；上海应用技术学院研究生２Ｏ１２年课程建设项目 作者简介：王玉枝（１９９２一），女，本科生．Ｅ—ｍａｉｌ：４９０９５４８９３＠ｑｑ．ｃｏｒｎ 通讯联系人：殷燕，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｉｎｙａｎ＠ｓｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ ２８４ 上海应用技术学院学报（自然科学版） 第１４卷 成关键步骤数量不同，扑热息痛的合成可分为一步 法和两步法．一步法是在同一反应器中，不分离出中 间体对氨基苯酚（Ｐ—ａｍｉｎｏｐｈｅｎｏｌ，ＰＡＰ）的情况下 直接进行酰化反应得ＡＰＡＰ，即还原和酰化同时进 水，我国２Ｏ世纪８Ｏ年代已禁止新建装置采用该工 艺，老装置的生产规模也受到了严格．硝基苯还 原法和新型制备工艺需要特殊的催化剂或设备，不 适合实验室小试模拟．对硝基苯酚催化加氢法是以 行 ］．而两步法是先合成中间体ＰＡＰ，再乙酰化得 对硝基苯酚为原料，工艺简单、产品质量高、环境污 染小，发展前景较为广阔． 本文模拟硝基苯酚催化加氢工艺，以对硝基苯 酚为起始原料，通过催化加氢和乙酰化两步反应制 备扑热息痛，为扑热息痛实验室制备提供一个可行 的实验方案，合成路线见图１． ＡＰＡＰ，两步法的关键是ＰＡＰ的合成＿４］． 目前，关键中间体ＰＡＰ的合成主要采用对硝基 苯酚铁粉还原法 ］、硝基苯还原法＿６］、对硝基苯酚催 化加氢化 刮和其他新型制备工艺ｌｇ］．其中，对硝基 苯酚铁粉还原法规模小、成本高、污染严重，每生产 １ ｔ对硝基苯酚至少排放２ ｔ含有有机物的铁泥及废 。 ｏｎ 叫 。Ｈ 图１ 扑热息痛的合成路线 Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ １ 实验部分 １．１仪器和试剂 ３ ｈ．待反应原料完全消失后（３ ｈ时ＴＩ ｃ点板监 测），加入饱和碳酸氢钠溶液（５ ｍＬ）淬灭反应，乙酸 乙酯（３×１０ ｍＬ）提取有机相，用饱和食盐水洗涤有 机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸得粗产品２．向粗品２ （６１０．２ ｍｇ）中依次加入水（５ ｍＬ）和活性炭（６０ ａｇ），煮沸５ｒ ｍｉｎ后趁热将混合液过滤到装有０．１ ｇ 亚硫酸氢钠的抽滤瓶中，滤液在室温下冷却结晶，过 ＢｒｕｋｅｒＡＭ一４００核磁共振仪；Ｐｅｒｋｉｎ ９８３傅里 叶变换红外光谱仪；大连依利特Ｐ２３０ＩＩ高效液相色 谱仪；上海精科ｘ一４数字显示显微熔点测定仪．实验 所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司．除 １０ 盐酸由浓盐酸配制而成外，其他反应试剂均不 经处理，直接使用． １．２化合物１的合成 滤，干燥得化合物２．产率为８０ ．ｍ．Ｐ．１７１～１７２ 。Ｃ； Ｈ—ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）２．３８（Ｓ，３Ｈ），３．５４ （ｂｒ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ一８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝＝＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＩＲｖ（ＣＩＴｔ ）：３ ３２５， 在一个１００ ｍＬ反应釜中，依次加入磁力搅拌 子、对硝基苯酚（１０．００ ｇ）、无水甲醇（１０ ｍＬ）和５ ２ ３５９，１ ６６０，１ ４４３，８３７，５１９；ＨＰＬＣ纯度＞９９ ． 钯／碳（Ｐｄ／Ｃ）（０．５０ ｇ），抽换气３次后保持反应釜 内氢气压力为０．８ ＭＰａ，室温下搅拌反应３ ｈ．待反 应原料完全消失后（３ ｈ时ＴＩ ｃ点板监测），将反应 液静置，然后将上层清液过滤到２５ ｍＬ的圆底烧瓶 ２结果与讨论 本文从反应试剂、温度和时问等方面分别对硝 基还原反应（合成路线见图２（ａ））和氨基乙酰化反 中．接着用２ ｍＬ无水甲醇洗涤反应釜中残留物，再 次静置后合并上层清液，用旋转蒸发仪蒸发上层清 应（合成路线见图２（ｂ））进行了对照实验．研究结果 表明，Ｐｄ／Ｃ催化氢化还原硝基法优于铁粉还原硝基 法，在（ＣＨ。ＣＯ） Ｏ／水反应体系中能获得比 液得白色固体１．产率为９４ ．ｍ．Ｐ．１７６～１７７ 。Ｃ； Ｈ—ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１ ）３．４２（ｂｒ，２Ｈ）， （ＣＨ。ＣＯ） Ｏ／乙酸反应体系中更高的乙酰化收率． ｏ２Ｎ－４．２６（ｂｒ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ：８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７ （ｄ，Ｊ＝＝＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）；ＩＲｖ（ｃｍ ）：３ ３４１，３ ２８１， １ ５１１，１ ４７５，１ ２３９，１ ０１０，９７１，８２６，７５１，５２３；ＨＰＬＣ （ ＯＨ＿Ｈ２Ｎ １ ＯＨ 纯度＞９９ ． Ｈ －－１．３化合物２的合成 ￣＇－ＯＨ＋（ＣＨ３ＣＯ）２０一 图２化合物１和２的合成路线 。Ｈ 在一个２５ ｍＬ单口烧瓶中依次加入磁力搅拌 子、化合物１（５４６．８ ｍｇ，５．０１１ ｍｍｏ１）、醋酸酐（０．７ ｍＬ，７．４０５ ｍｍｏ１）和水（５ ｍＬ），室温下搅拌反应 Ｆｉｇ．２ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ １ ａｎｄ ２ 第４期 王玉枝，等：扑热息痛的制备 ２８５ ２．１化合物１（ＰＡＰ）的合成研究 考察不同还原反应体系对对硝基苯酚还原成 ＰＡＰ的影响如表１所示．以含量为５ 的Ｐｄ／Ｃ为 催化剂，甲醇为溶剂，保持氢气压力为ｏ．８ ＭＰａ， ３ ｈ后以９４％的收率得到还原产物对氨基苯酚，其 中Ｐｄ／Ｃ的使用质量数是原料的５ ，反应浓度为 １ ｇ／ｍＬ（编号１）．同时，实验结果显示，进一步降低 催化剂的用量将明显导致反应速率减慢，而改变反 应浓度（５ ｇ／ｍＬ至０．５ ｇ／ｍＬ）时，反应速率和收率 均无明显影响．将还原剂换成金属铁，Ｆｅ与原料对 硝基苯酚的摩尔数比为４：１，反应混合液中加入了 包括乙酸、饱和氯化铵水溶液和１ｏ ９／５盐酸溶液等 在内的酸性溶剂，且反应在加热回流情况下进行，实 验结果表明，铁粉还原反应都能在３ ｈ内结束，但反 应收率从９４ 变为７Ｏ ～８０ ．这可能是因为Ｆｅ 还原反应后处理步骤较多，且反应后处理也不方便， 故反应产率稍有下降（编号２～４）．总之，Ｐｄ／Ｃ催化 氢化法比铁粉还原硝基法更佳，且反应中的催化剂 和反应溶剂都能回收再利用． 表１ 不同反应条件对硝基还原反应的影响 Ｔａｂ．１ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｏ ｇｒｏｕｐ ２．２化合物２（ＡＰＡＰ）的合成研究 对氨基苯酚转化成ＡＰＡＰ主要是醋酐充当酰 化试剂．但在高温下，酰化反应可发生在酚基上或同 时在氨基和酚基上双酰化，且ＰＡＰ容易被氧化．因 此，采取合适的反应条件，减少氧化产物和其他酰化 产物的产生或去除产生的副产物以保证ＡＰＡＰ的 纯度是此步反应考察的关键内容，各国科学家也在 不停地改进该转化反应．文献曾提到以醋酸替代水 作反应介质可提高酰化产率、回收溶剂和降低废水 污染等优点 ． 本文的酰化反应分别以水和醋酸作反应溶剂， 重点考察包括反应温度和反应时间等不同反应条件 对氨基乙酰化反应的影响（见表２）．以去离子水为 反应溶剂，反应在室温下进行３ ｈ后，ＴＬＣ点板显 现原料完全消失，并仅有一个产物点产生，最终以 ８Ｏ 的反应收率得到１００ 纯度的化合物２（编号 １）．回流反应？昆合物，反应收率几乎没有变化，但反 应速度明显较快，反应时间从３ ｈ缩短到１ ｈ（编号 ２）．用乙酸替代去离子水充当反应溶剂，室温下原料 １能在３ ｈ内完全转化，ＴＬＣ跟踪反应监测到，除正 常酰化产物外，还有一些很弱的杂质点，最终通过重 结晶以６９ 的反应收率获得化合物２（编号３）．提 高乙酸反应体系的温度到１２０。Ｃ，反应可在１．５ ｈ 能完成，但杂质点变得更明显，反应收率也进一步降 低到６３ （编号４）．可能是由于醋酐在乙酸条件下 具有比在水中更强的亲电性，故能对亲核活性较弱 的酚羟基进行乙酰化反应，从而生成酯化产物，最终 导致反应收率较低．研究结果表明，氨基乙酰化反应 最佳反应条件为：原料１：醋酐：水一１ ｍｍｏｌ：１．５ ｍｍｏｌ：１ ｍＬ，且反应在室温下进行． 表２不同反应条件对乙酰化反应的影响 Ｔａｂ．２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｎ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ３ 结 语 本文通过Ｐｄ／Ｃ催化加氢反应将对硝基苯酚还 原成对氨基苯酚．与传统铁粉催化的硝基还原反应 相比，该反应具有反应条件温和、无腐蚀性、无副产 物、后处理简单方便和收率高等优点．在酰化反应 中，通过降低反应温度和筛选反应溶剂，减少副反应 产物的产生，从而以较高收率获得目标产物扑热息 痛．两步反应均通过ＴＬＣ跟踪反应终点，并利用 ＮＭＲ、ＩＲ和ＭＰ等现代化分析测试仪器对产品结 构进行了表征，最终通过ＨＰＬＣ对产品质量进行了 检验．该扑热息痛制备路线具有原料便宜易得、实验 操作简单、分离纯化容易等优点，是优良的工业化生 产小试模型．通过本文的研究，可为制药工程专业提 供一个优良的综合性实验项目． 参考文献： ［１］ 王静，王华丽，藏恒昌．对乙酰氨基酚合成方法的研究 进展ｆＪ］．食品与药品，２０１０，１２（９）：３５４—３５６． ［２］ 祝世发，唐辉，赵文斌．对乙酰氨基酚的合成条件正 交设计优化［Ｊ］．数理医药学杂志，２０１３，２６（６）：７０３— ７０４． ［３］方岩雄，张维刚，刘春英，等．Ｐｄ—Ｌａ／Ｃ催化加氢酰化 一步合成扑热息痛ＥＪ］．现代化工，２０００，２Ｏ（８）：３７— ３９． （下转第３０９页） 第４期 尹子超，等：复杂产品设计知识应用开发技术研究 ３０９ （上接第２８５页） ［４］严新焕，许丹倩，怀哲明，等．扑热息痛合成工艺研 ［８］ 殷燕，张华，王玉枝，等．制药工程实验项目开发—— 究［Ｊ］．２０００，１７（１）：３２—３３． 对氨基苯酚的合成［Ｊ］．广州化工，２０１４，４２（１３）： ［５］ 李管好．对氨基苯酚未来市场需求大［Ｊ］．中国化工 ２３９ ２４０． 信息，２００２（１５）：１３—１５． ［９］ 郭建亭．有序金属间化合物镍铝合金［Ｍ］．北京：科 ［６］ 马淳安，张文魁，黄辉，等．硝基苯电解合成对氨基 学出版社，２００４． 苯酚的工业化试验［Ｊ］．高校化学工程学报，２００１， ［１Ｏ］ 方岩雄，牛凯，丁学杰，等．对乙酰氨基酚的合成与 １５（５）：４５３—４５７． 生产［Ｊ］．精细化工，１９９７，１４（５）：４９—５１． ［７］ 刘丽秀，钱建华，张明伟．对氨基苯酚的合成研究 （编辑 吕丹） ［Ｊ］．北京石油化工学院学报，２００７，１５（３）：５－７． 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