16α-羟基泼尼松龙的合成研究进展

山　东　化　工

ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ　　　　　　　　　　　　２０１８年第４７卷

１６α－羟基泼尼松龙的合成研究进展



赵振国１，吴彩玲２，杨　萍２，陈琳琳１，曹宏伟１

（１．山东医药技师学院生物工程系，山东泰安　２７１０００；２．山东京卫制药有限公司质量研究室，山东泰安　２７１０００）

摘要：１６羟基泼尼松龙是用于制备布地奈德、环索奈德和地索奈德等甾体抗炎药的重要中间体，市场前景非常广阔。本文综述了１６α－α

－羟基泼尼松龙的合成方法，并简要分析了各合成方法的优缺点。关键词：１６羟基泼尼松龙；合成；进展α－中图分类号：ＴＱ４６７　　　　　文献标识码：Ａ　　　　文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０１８）１２－００５８－０２

ＲｅｖｉｅｗｏｎｔｈｅＲｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

１２２１

ＺｈａｏＺｈｅｎｇｕｏ，ＷｕＣａｉｌｉｎｇ，ＹａｎｇＰｉｎｇ，ＣｈｅｎＬｉｎｌｉｎ，ＣａｏＨｏｎｇｗｅｉ

（１．ＳｈａｎｄｏｎｇＭｅｄｉｃｉｎｅＴｅｃｈｎｉｃｉａｎＣｏｌｌｅｇｅ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｔａｉａｎ　２７１０００，Ｃｈｉｎａ；

２．ＪｅｗｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ＱｕａｌｉｔｙＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔａｉａｎ　２７１０００，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅａｒｅｔｈｅｋｅｙｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ，ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ，ｄｅｓｏｎｉｄｅａｎｄｏｔｈｅｒα－

ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ，ａｎｄｈａｓｃａｐａｃｉｏｕｓｍａｒｋｅｔｆｕｔｕｒｅ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ１６α－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ，ａｎｄａｂｒｉｅｆａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｅａｃｈｍｅｔｈｏｄｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓα－　　非卤代奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选［１］药－３。１６羟基泼尼松龙是用于合成非卤代奈德类糖皮质α－

激素药物布地奈德、环索奈德和地索奈德等的重要中间体，市

４－５］

场前景非常广阔［。

１　１６羟基泼尼松龙的合成α－

１９９３年，ＵＳ００５２００５１８Ａ公布了以泼尼松龙为原料，经过环酯反应、水解反应、酯化反应、消除反应、氧化反应和酯交换反

［６－８］

应得到１６羟基泼尼松龙。合成路线如图式１所示。α－

图式１　１６羟基泼尼松龙的合成路线１α－

Ｓｃｈｅｍｅ１　Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅ１ｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

湖北葛店人福药业有限责任公司的殷超和秦贵友由六步反应缩短为四步反应，且各步反应条件温和易于控制，　　２０１０年，

同样以泼尼松龙为起始原料，依次经过酯化反应、消除反应、氧能耗低，产品收率高，污染小，降低了生产成本。

［９］

化反应和酯交换反应得到１６羟基泼尼松龙。将生产工艺α－

图式２　１６羟基泼尼松龙的合成路线２α－

Ｓｃｈｅｍｅ２　Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅ２ｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

　　２００８年，鲁南制药集团股份有限公司的赵志全以醋酸泼尼醋酸泼尼松为起始原料降低了生产成本，但氧化反应以ＨＯ２２

为氧化剂，增加了工艺的安全隐患。松为起始原料，依次经过消除反应、氧化反应、还原反应、酯交

［１０－１１］

换反应得到１６羟基泼尼松龙。该工艺采用价格低的α－　　收稿日期：２０１８－０４－１４

作者简介：赵振国（１９８６—），山东安丘人，硕士研究生，研究方向为药物设计和新药开发；通讯作者：曹宏伟（１９８０—），女，山东泰安人，硕士研究生，研究方向为分子神经生物学。

　第１２期赵振国，等：１６羟基泼尼松龙的合成研究进展α－

·５９·

图式３　１６羟基泼尼松龙的合成路线３α－

Ｓｃｈｅｍｅ３　Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅ３ｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

羰基大大提高还原反应的选择性，提高了反应收率，但脱保护仙居县力天化工有限公司的王勇以醋酸泼尼松为　　２０１１年，

时产生污染大气的氮氧化合物。起始原料，依次经过消除反应、氧化反应、缩合反应、还原反应、

［１２］

６羟基泼尼松龙。该工艺通过保护２０位水解反应得到１α－

图式４　１６羟基泼尼松龙的合成路线４α－

Ｓｃｈｅｍｅ４　Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅ４ｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

［１３－１４］

　　２０１５年，江西赣亮医药原料有限公司的杨坤、何辉贤等公。该工艺通过增加１７位的位阻和加入保护剂的方法龙布了以醋酸泼尼松为起始原料，依次经过酯化反应、还原反应、提高了还原反应的选择性，提高了反应收率且污染小。

６消除反应、氧化反应、酯交换反应得到１α－羟基泼尼松

图式５　１６羟基泼尼松龙的合成路线５α－

Ｓｃｈｅｍｅ５Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅ５ｏｆ１６ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅα－

：ＵＳ，００５２００５１８Ａｃａｒｂｏｘｙｃｙｃｌｉｃａｃｅｔａｌｐｒｅｇｎａｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ２　总结与展望

［Ｐ］．１９９３－４－６．目前１６羟基泼尼松龙的生产工艺是以泼尼松龙或醋酸α－

［７］ＧｒｅｅｎＭＪ，ＴｉｂｅｒｉＲＬ，ＦｒｉａｒｙＲ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｏｐｉｃａｌ泼尼松龙为原料，经过４步左右的化学反应制得。虽然国内外

ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓｏｍｅｓｔｅｒｏｉｄａｌ［１６，１７］－αα－ｄ研究者对工艺进行了大量的改进，但１６α－羟基泼尼松龙的生

［１５－１６］

［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２５ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ。羟化反应是产工艺的绿色化程度还有很大的提升空间

（１２）：１４９２－１４９５．甾体微生物转化反应中最重要的反应之一，在合适条件下能在

１７－１８］

［８］ＹｏｏｎＫＪ，ＫｈａｌｉｌＭＡ，ＫｗｏｎＴ，ｅｔａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔｉ－甾体的很多位置进行羟基化反应［。目前１１位的羟基化

［１９］

ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｔｅｄｒｕｇｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ反应已经实现工业化生产，１６α位的羟基化也有了一些进

２０］

ｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－１７－ｄｅｏｘｙｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ１６α－ａ展［。与化学合成法相比，微生物转化具有步骤少、转化率高、

ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９５，６０（７）：４４５－４５１．成本低，可有效地降低１６羟基泼尼松龙的生产成本。α－

［９］殷　超，秦贵友．布地奈德的制备方法：ＣＮ，１０１８６３９５２Ａ参考文献

［Ｐ］．２０１０－１０－２０．［１］ＬｅｅＪ，ＳｈｕｋｅｒＭ，Ｂｒｏｗｎ－ＷｈｉｔｅｈｏｒｎＴ，ｅｔａｌ．Ｏｒａｌｖｉｓｃｏｕｓ

１０］赵志全．布地奈德的一种新的制备方法：ＣＮ，１０１２７９９９７Ａｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅｃａｎｂｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｄｅｌｉｖｅｒｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｖａｒｉｅｔｙｏｆ［

［Ｐ］．２００８－１０－８．［Ｊ］．Ｔｈｅｖｅｈｉｃｌｅｓｔｏｔｒｅａｔｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ＩｎＰｒａｃｔｉｃｅ，２０１６，［１１］王宝伟，张贵民，王洪刚．布地奈德的合成工艺改进［Ｊ］．４（４）：７６７－７６８．药学研究，２０１４（０３）：１８４－１８６．［２］ＳａｉｔｏＭ，ＫｉｋｕｃｈｉＹ，ＨｏｓｈｉｎａＭ．Ｉｎｈａｌｅｄｈｉｇｈｄｏｓｅ［１２］王　勇．一种１６ＣＮ，α－羟基泼尼松龙合成方法：

ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅｉｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｓｓｙｓｔｅｍｉｃｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒ１０２１４６１１３Ａ［Ｐ］．２０１１－８－１０．ｃｈｉｌｄｒｅｎｕｎｄｅｒｔｈｒｅｅｗｉｔｈｍｉｌｄａｓｔｈｍａｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．［１３］杨　坤，何辉贤，蒋华容，等．一种１６α－羟基泼尼松龙的ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１３７（２，

制备方法：ＣＮ，１０４２６２４４０Ａ［Ｐ］．２０１５－１－７．

Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：ＡＢ２１２．

［１４］ＳａｌｃｅＬ，ＨａｚｅｎＧＧ，ＳｃｈｏｅｎｅｗａｌｄｔＥＦ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ１６－

［３］ＶｏｇｅｌｍｅｉｅｒＣＦ，ＨｅｒｉｎｇＴ，ＬｅｗｉｎＴ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆ

ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｓｔｅｒｏｉｄｓｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ１７ａｃｙｌｏｘｙｌ［Ｊ］．Ｔｈｅα－

，０３７ａｓｔｈｍａｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ２４

，１９７０，３５（５）：１６８１－１６８２．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１１，１０５（２）：ｒｏｕｔｉｎｅｍｅｄｉｃａｌｃａｒｅ

［１５］陈熙强，王　勇，裴　文．一种１６羟基泼尼松龙的合成α－１８６－１９４．

ＣＮ，１０２８５０４２３Ａ［Ｐ］．２０１３－１－２．方法：［４］ＰｕｄｅｒＣ，ＭｅｒｔｅｎＪ，ＳｃｈｍｉｔｔＨＰ，ｅｔａｌ．Ｎｏｖｅｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒ

［１６］裴　文，孙　莉，王海滨，等．一种１６α－羟基泼尼松龙的：ＷＯ，２０１３／１２４３９５Ａ１［Ｐ］．ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｏｆｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ

ＣＮ，１０１８７５６８１Ａ［Ｐ］．２０１０－１１－３．合成方法：２０１３－８－２９．

［１７］胡海峰，李晓敦，朱宝泉．微生物甾体羟化技术及其应用［５］ＬｅｎｎａＲ，ＭｏｎｔｏｒｏＭ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ：ＵＳ，

Ｊ］．国外医药（抗生素分册），２００６（０２）：７６－７８．［２００９／０２５９０３７Ａ１［Ｐ］．２００９－１０－１５．

（下转第６２页）［６］ＫｉｍＨＰ，ＳｉｎＫＳ，ＫｉｍＣＭ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ

·６２·

山　东　化　工

ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ　　　　　　　　　　　　２０１８年第４７卷

的。随着物理化学和颗粒细度控制、表面活性剂选择、研磨技

术、检测技术等领域新方法和设备的渗透，近年来我国农药悬浮剂的研究和开发取得了一定的进展，随着农药颗粒悬浮机理以及界面吸附等悬浮剂关键技术研究的不断深入，必将推动我国农药悬浮剂的开发，使我国农药悬浮剂的生产质量再上一个

１０－１６］

新台阶［。

时，电位大，悬浮比较稳定，否则容易聚集或絮凝。此外，颗粒ζ

的带电性质也影响颗粒对聚电解质的吸附；（３）农药颗粒表面的憎水亲水官能团对分散剂的吸附具有重要影响。

４．４　悬浮颗粒的动力学稳定性

悬浮颗粒的相对密度一般大于液体，在重力场作用下，颗粒不断沉降。沉降的结果使得悬浮体系下部的浓度增加，上部的浓度降低，破坏了其均匀性，这样又引起扩散作用，下部较浓的颗粒向上移动，使体系浓度趋于均匀。重力使悬浮颗粒沉降是悬浮体系的动力学不稳定性的重要表现。当两种作用力达到平衡状态时，各水平面的浓度保持不变，但从底部向上会形

［５］

成浓度梯度。

颗粒的沉降平衡需要一定的时间，颗粒越小，所需要的时间越长。

忽略分散的颗粒间的相互作用，假设分散粒子为球形，颗粒所受的下沉力Ｆｗ为重力与浮力之差：

４３

Ｆ（－）πｒρρｗ＝０

３ｒ：颗粒半径；：颗粒相对密度；：分散界介质相对密度；ｇ：ρρ０

重力加速度。

沉降时，其所受阻力Ｆ当颗粒以速度νｖ为：

Ｆ６ｒπηνｖ＝当ＦＦ颗粒均匀运动，其运动速率ν为：ｗ＝ｖ时，

２（－）２ｒρρ０

＝ν

９η：介质黏度；ｇ：为重力加速度。η

按照上述公式，悬浮液体放置一段时间，似乎颗粒都会沉降到容器的底部，上述是在假设的条件下进行的，实际上颗粒还会受到温度变化、机械振动、特别是小粒子的扩散作用。

在农药悬浮剂加工过程中，如果将颗粒分散后加入适当的触变剂或者增稠剂，可以使颗粒保持良好的分散状态，沉降变得非常缓慢，接近理想的分散悬浮体系。

参考文献

［１］何　林，慕立义．农药悬浮剂物理稳定性的预测和评价

Ｊ］．农药科学与管理，２００１，２２（５）：１０－１２．［［２］路福绥．农药悬浮剂的物理稳定性［Ｊ］．农药，２０００，３９

（１０）：８－１０．［３］董元彦，李宝华，路福绥．物理化学［Ｍ］．北京：科学出版

２００４．社，

［４］侯新朴，武凤兰，刘　艳．药学中的胶体化学［Ｍ］．北京：化

学工业出版社，２００６．［５］朱　瑶，顾惕人．表面活性剂在固液界面上的吸附理论

［Ｊ］．化学通报，１９９０，５３（９）：１－８．［６］张　园，张志刚，袁　媛，等．纳米氧化镁水悬浮液稳定性

的研究［Ｊ］．硅酸盐通报，２００６，２５（３）：３３－３８．［７］屠豫钦，李秉礼．农药应用工艺学导论［Ｍ］．北京：化学工

业出版社，２００６．［８］ＢａｒｔｏｎＡＦＭ．ＣＲＣＨａｎｄｂｏｏｋｓｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄ

ｏｔｈｅｒｃｏｈｅｓｉｏｎｐａｒａｍｅｔｅｒｓ［Ｍ］．ＣＲＣＰｒｅｓｓ：ＢｏｃａＲａｔｏｎＦｌｅ，１９８３：４５２－４５７．［９］郑　敏：纳米胶体体系的分散稳定性研究［Ｊ］．印染助剂，

２００６，２３（１０）：７－１０．［１０］ＭａｌｃｏｌｍＡＦａｅｒｓ，ＧｒａｈａｍＲｋｎｅｅｂｏｎｅ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ

ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｐｒｏｂｉｎｇｔｈｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｅｓｔｉｃｉｄｅＳｃｉｅｎｃｅ，１９９９，５５：３１２－３２５．［１１］屠豫钦．农药剂型和制剂与农药的剂量转移［Ｊ］．农药学

学报，１９９９，１（１）：１－６．［１２］韩书霞，崔　岩，庄占兴．黄原胶用量对５０％丁醚脲水悬

浮剂流变性的影响［Ｊ］．农药，２００９，４８（１２）：８７５－８７７．［１３］庄占兴，路福绥，陈甜甜，等．聚合物分散剂对氟铃脲水悬

浮剂流变性质的影响［Ｊ］．应用化学，２０１０，２７（４）：４７０－４７３．［１４］庄占兴，路福绥，陈甜甜，等．苯乙烯丙烯酸共聚物分散剂

Ｊ］．高等学校化学学报，在氟铃脲颗粒界面的吸附性能［

２００９，３０（２）：３３２－３３６．［１５］庄占兴，路福绥，刘　月，等．萘磺酸甲醛缩合物分散剂在

Ｊ］．农药学学报，２００８，氟铃脲颗粒表面的吸附性能研究［

１０（４）：４７７－４８２．［１６］庄占兴，路福绥，郭雯婷，等．分散剂萘磺酸盐甲醛缩合物

Ｊ］．农药学学报，２０１７，１９对氟铃脲悬浮剂流变性的影响［

（１）：１００－１０６．（本文文献格式：庄占兴，路福绥，郭雯婷，等．界面吸附理论与

Ｊ］．山东化工，２０１８，４７（１２）：６０－６２．）农药悬浮剂加工［

５　提高悬浮分散稳定性的有效措施

通过以上理论和实验的研究，可以看出影响悬浮分散稳定

性的因素比较多，但主要有以下几点：

（１）颗粒的分散遵从ＤＬＶＯ理论，即静电稳定机制、位阻稳定机制、静电位阻稳定机制；

（２）颗粒的自稳机制对悬浮体系的分散具有重要的影响，

Ｈ值且对外因具有一定的作用，即分散剂的选择、体系的ｐ

等。要有效防止团聚，制得稳定分散的悬浮，就必需在保证颗粒自稳机制的前提下加强静电位阻机制，具体为：

ａ、在制备过程中防止团聚，制备粒度分布均匀的颗粒。实验证明，具有全程阻隔作用的纳米碳黑可有效阻止颗粒的团聚，而最终制得无团聚纳米颗粒。

ｂ、在悬浮配制中采用适当方式提高分散稳定性，在储存过程中由于高表面积的吸附容易造成团聚，应用中必须选择适当的助剂和工艺控制团聚，才能得到分散稳定的悬浮，充分发挥粒子的优越性能。

６　讨论

农药制剂是一个综合了多学科成果的边缘学科，所以其理论和技术的创新与相关学科的技术进步及合作交流是分不开（上接第５９页）

［１８］梁建军，汪文俊．微生物生物转化甾体化合物生产雄烯二

Ｊ］．湖北农业科学，２０１２（０７）：１３０９－１３１２．酮研究进展［

［１９］徐玉华，唐璐敏．微生物甾体Ｃ（１１）羟化反应的研究现状

［Ｊ］．发酵科技通讯，２０１４（０４）：３０－３４．

［２０］张文权，崔　励，郑桂兰，等．生物转化法合成１６α－羟基

檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰Ｊ］．生物技术，２０１２（０３）：８１－泼尼松龙的发酵工艺研究［８６．

（本文文献格式：赵振国，吴彩玲，杨　萍，等．１６α－羟基泼尼松Ｊ］．山东化工，２０１８，４７（１２）：５８－５９，６２．）龙的合成研究进展［