山 东 化 工
SHANDONGCHEMICALINDUSTRY 2018年第47卷
16α-羟基泼尼松龙的合成研究进展
赵振国1,吴彩玲2,杨 萍2,陈琳琳1,曹宏伟1
(1.山东医药技师学院生物工程系,山东泰安 271000;2.山东京卫制药有限公司质量研究室,山东泰安 271000)
摘要:16羟基泼尼松龙是用于制备布地奈德、环索奈德和地索奈德等甾体抗炎药的重要中间体,市场前景非常广阔。本文综述了16α-α
-羟基泼尼松龙的合成方法,并简要分析了各合成方法的优缺点。关键词:16羟基泼尼松龙;合成;进展α-中图分类号:TQ467 文献标识码:A 文章编号:1008-021X(2018)12-0058-02
ReviewontheResearchoftheSynthesisof16hydroxyprednisoloneα-
1221
ZhaoZhenguo,WuCailing,YangPing,ChenLinlin,CaoHongwei
(1.ShandongMedicineTechnicianCollege,DepartmentofBiologicalEngineering,Taian 271000,China;
2.JewimPharmaceutical(Shandong)Co.,Ltd.,QualityResearchDepartment,Taian 271000,China)
Abstract:16hydroxyprednisolonearethekeyintermediatesforthepreparationofbudesonide,ciclesonide,desonideandotherα-
steroidalanti-inflammatorydrugs,andhascapaciousmarketfuture.Thispaperreviewsthesynthesisof16α-hydroxyprednisolone,andabriefanalysisoftheadvantagesanddisadvantagesofeachmethodofsynthesis.Keywords:16hydroxyprednisolone;Synthesis;Progressα- 非卤代奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症,特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点,更为突出的是可适用于儿童,因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选[1]药-3。16羟基泼尼松龙是用于合成非卤代奈德类糖皮质α-
激素药物布地奈德、环索奈德和地索奈德等的重要中间体,市
4-5]
场前景非常广阔[。
1 16羟基泼尼松龙的合成α-
1993年,US005200518A公布了以泼尼松龙为原料,经过环酯反应、水解反应、酯化反应、消除反应、氧化反应和酯交换反
[6-8]
应得到16羟基泼尼松龙。合成路线如图式1所示。α-
图式1 16羟基泼尼松龙的合成路线1α-
Scheme1 Thesyntheticroute1of16hydroxyprednisoloneα-
湖北葛店人福药业有限责任公司的殷超和秦贵友由六步反应缩短为四步反应,且各步反应条件温和易于控制, 2010年,
同样以泼尼松龙为起始原料,依次经过酯化反应、消除反应、氧能耗低,产品收率高,污染小,降低了生产成本。
[9]
化反应和酯交换反应得到16羟基泼尼松龙。将生产工艺α-
图式2 16羟基泼尼松龙的合成路线2α-
Scheme2 Thesyntheticroute2of16hydroxyprednisoloneα-
2008年,鲁南制药集团股份有限公司的赵志全以醋酸泼尼醋酸泼尼松为起始原料降低了生产成本,但氧化反应以HO22
为氧化剂,增加了工艺的安全隐患。松为起始原料,依次经过消除反应、氧化反应、还原反应、酯交
[10-11]
换反应得到16羟基泼尼松龙。该工艺采用价格低的α- 收稿日期:2018-04-14
作者简介:赵振国(1986—),山东安丘人,硕士研究生,研究方向为药物设计和新药开发;通讯作者:曹宏伟(1980—),女,山东泰安人,硕士研究生,研究方向为分子神经生物学。
第12期赵振国,等:16羟基泼尼松龙的合成研究进展α-
·59·
图式3 16羟基泼尼松龙的合成路线3α-
Scheme3 Thesyntheticroute3of16hydroxyprednisoloneα-
羰基大大提高还原反应的选择性,提高了反应收率,但脱保护仙居县力天化工有限公司的王勇以醋酸泼尼松为 2011年,
时产生污染大气的氮氧化合物。起始原料,依次经过消除反应、氧化反应、缩合反应、还原反应、
[12]
6羟基泼尼松龙。该工艺通过保护20位水解反应得到1α-
图式4 16羟基泼尼松龙的合成路线4α-
Scheme4 Thesyntheticroute4of16hydroxyprednisoloneα-
[13-14]
2015年,江西赣亮医药原料有限公司的杨坤、何辉贤等公。该工艺通过增加17位的位阻和加入保护剂的方法龙布了以醋酸泼尼松为起始原料,依次经过酯化反应、还原反应、提高了还原反应的选择性,提高了反应收率且污染小。
6消除反应、氧化反应、酯交换反应得到1α-羟基泼尼松
图式5 16羟基泼尼松龙的合成路线5α-
Scheme5Thesyntheticroute5of16hydroxyprednisoloneα-
:US,005200518Acarboxycyclicacetalpregnanederivatives2 总结与展望
[P].1993-4-6.目前16羟基泼尼松龙的生产工艺是以泼尼松龙或醋酸α-
[7]GreenMJ,TiberiRL,FriaryR,etal.Synthesisandtopical泼尼松龙为原料,经过4步左右的化学反应制得。虽然国内外
antiinflammatoryactivityofsomesteroidal[16,17]-αα-d研究者对工艺进行了大量的改进,但16α-羟基泼尼松龙的生
[15-16]
[J].JournalofMedicinalChemistry,1982,25isoxazolidines。羟化反应是产工艺的绿色化程度还有很大的提升空间
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17-18]
[8]YoonKJ,KhalilMA,KwonT,etal.Steroidalanti-甾体的很多位置进行羟基化反应[。目前11位的羟基化
[19]
inflammatoryantedrugs:Synthesisandpharmacological反应已经实现工业化生产,16α位的羟基化也有了一些进
20]
lkoxycarbonyl-17-deoxyprednisoloneevaluationof16α-a展[。与化学合成法相比,微生物转化具有步骤少、转化率高、
derivatives[J].Steroids,1995,60(7):445-451.成本低,可有效地降低16羟基泼尼松龙的生产成本。α-
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(下转第62页)[6]KimHP,SinKS,KimCM,etal.Anti-inflammatory
·62·
山 东 化 工
SHANDONGCHEMICALINDUSTRY 2018年第47卷
的。随着物理化学和颗粒细度控制、表面活性剂选择、研磨技
术、检测技术等领域新方法和设备的渗透,近年来我国农药悬浮剂的研究和开发取得了一定的进展,随着农药颗粒悬浮机理以及界面吸附等悬浮剂关键技术研究的不断深入,必将推动我国农药悬浮剂的开发,使我国农药悬浮剂的生产质量再上一个
10-16]
新台阶[。
时,电位大,悬浮比较稳定,否则容易聚集或絮凝。此外,颗粒ζ
的带电性质也影响颗粒对聚电解质的吸附;(3)农药颗粒表面的憎水亲水官能团对分散剂的吸附具有重要影响。
4.4 悬浮颗粒的动力学稳定性
悬浮颗粒的相对密度一般大于液体,在重力场作用下,颗粒不断沉降。沉降的结果使得悬浮体系下部的浓度增加,上部的浓度降低,破坏了其均匀性,这样又引起扩散作用,下部较浓的颗粒向上移动,使体系浓度趋于均匀。重力使悬浮颗粒沉降是悬浮体系的动力学不稳定性的重要表现。当两种作用力达到平衡状态时,各水平面的浓度保持不变,但从底部向上会形
[5]
成浓度梯度。
颗粒的沉降平衡需要一定的时间,颗粒越小,所需要的时间越长。
忽略分散的颗粒间的相互作用,假设分散粒子为球形,颗粒所受的下沉力Fw为重力与浮力之差:
43
F(-)πrρρw=0
3r:颗粒半径;:颗粒相对密度;:分散界介质相对密度;g:ρρ0
重力加速度。
沉降时,其所受阻力F当颗粒以速度νv为:
F6rπηνv=当FF颗粒均匀运动,其运动速率ν为:w=v时,
2(-)2rρρ0
=ν
9η:介质黏度;g:为重力加速度。η
按照上述公式,悬浮液体放置一段时间,似乎颗粒都会沉降到容器的底部,上述是在假设的条件下进行的,实际上颗粒还会受到温度变化、机械振动、特别是小粒子的扩散作用。
在农药悬浮剂加工过程中,如果将颗粒分散后加入适当的触变剂或者增稠剂,可以使颗粒保持良好的分散状态,沉降变得非常缓慢,接近理想的分散悬浮体系。
参考文献
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5 提高悬浮分散稳定性的有效措施
通过以上理论和实验的研究,可以看出影响悬浮分散稳定
性的因素比较多,但主要有以下几点:
(1)颗粒的分散遵从DLVO理论,即静电稳定机制、位阻稳定机制、静电位阻稳定机制;
(2)颗粒的自稳机制对悬浮体系的分散具有重要的影响,
H值且对外因具有一定的作用,即分散剂的选择、体系的p
等。要有效防止团聚,制得稳定分散的悬浮,就必需在保证颗粒自稳机制的前提下加强静电位阻机制,具体为:
a、在制备过程中防止团聚,制备粒度分布均匀的颗粒。实验证明,具有全程阻隔作用的纳米碳黑可有效阻止颗粒的团聚,而最终制得无团聚纳米颗粒。
b、在悬浮配制中采用适当方式提高分散稳定性,在储存过程中由于高表面积的吸附容易造成团聚,应用中必须选择适当的助剂和工艺控制团聚,才能得到分散稳定的悬浮,充分发挥粒子的优越性能。
6 讨论
农药制剂是一个综合了多学科成果的边缘学科,所以其理论和技术的创新与相关学科的技术进步及合作交流是分不开(上接第59页)
[18]梁建军,汪文俊.微生物生物转化甾体化合物生产雄烯二
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[19]徐玉华,唐璐敏.微生物甾体C(11)羟化反应的研究现状
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[20]张文权,崔 励,郑桂兰,等.生物转化法合成16α-羟基
檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰檰J].生物技术,2012(03):81-泼尼松龙的发酵工艺研究[86.
(本文文献格式:赵振国,吴彩玲,杨 萍,等.16α-羟基泼尼松J].山东化工,2018,47(12):58-59,62.)龙的合成研究进展[
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