早期肺癌立体定向放射治疗的临床研究进展

Chinese Journal of Clinical Medicine，2016，Vol. 23，No. 6

823

.综 迷.

早期肺癌立体定向放射治疗的临床研究进展

叶露茜，何健

复旦大学附属中山医院放疗科，上海200032

[摘要]

立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT)以及立体定向消融放射治疗（stereotactic ablative

radiotherapy, SABR)为局部精确放射治疗方法，目前广泛运用于早期不能手术的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)。在部分临床试验中，其3年局部控制率及3年生存率已接近手术治疗的效果，并且对患者的肺功能影响小。本文对

早期肺癌精准治疗的临床实践及研究进展作简要综述。

[关键词]

早期肺癌;立体定向放射治疗;免疫

R 734. 2

[文献标志码]

A

[中图分类号]

Clinical research and progress of stereotactic radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancerYE Lu-xi，HE Jian

Department of Radiotherapy, Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032, China

[Abstract]

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) and stereotactic ablative radiotherapy (SABR), methods of high

local precision, have been widely used in early stage inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. In some clinical trials, the 3-year local control rate and 3-year survival rate were close to the effect of surgery, and had little effect on the pulmonary function of patients. This paper briefly reviews the clinical practice and research progress of SBRT/SABR in early stage NSCLC.

[Key Words]

early stage lung cancer； stereotactic body radiotherapy； immunology

原发性支气管肺癌（简称肺癌）是临床常见的 恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率位列世界首位。

早期肺癌治疗首选外科手术，术后5年生存率为 60%〜70%[1]。然而，有相当一部分的早期肺癌患 者在确诊时因个人原因或心、肺疾病等严重并发症 而失去手术机会。随着放射物理、放射生物、影像 学以及计算机技术的发展，图像引导的调强放疗 (image guided radiation therapy, IGRT)、图像弓 1导 的立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy, SBRT)以及立体定向消融放射治疗 (stereotactic ablative radiotherapy, SABR)得以广 泛应用。在部分临床试验中，肺癌3年局部控制率 及患者3年生存率接近手术治疗效果，且患者耐受 良好。本文将综合近年来国际上大型的临床试验， 对SBRT和SABR在早期肺癌应用进展作简要 综述。

1

早期肺癌SBRT/SABR的生物物理学基础

radiosurgery，SRS)。SRS的概念最早由瑞典神经 外科学家Lars Leksell教授提出，该手术主要用于 治疗颅内肿瘤。如今，得益于图像引导与精确放疗 技术的进步，肿瘤靶区的精确定位、精确计划、精确 治疗成为可能。随着SRS集束在肿瘤治疗中的广 泛应用，以及与适形调强放疗的结合，便有了 SBRT 与 SABR。

SBRT运用光子线外照射技术，分1次到数次， 将高生物剂量的射线精确投照到颅外肿瘤靶区上， 从而使肿瘤受到高剂量、肿瘤周围正常组织受到低 剂量照射的放疗技术。它能明显改善患者临床症 状，同时，对正常组织照射剂量小，大幅度减轻了放 射对正常组织和器官的损伤。在临床应用中， SABR与SBRT常被混合使用，但二者在分割次数 和照射剂量上仍存在一定差别。SABR分割次数限 制在5次以内，总生物有效剂量（biologically effective dose, BED)超过 100 Gy; SBRT 的分割次 数可放宽至10次，分割剂量无明确规定，但应高于 常规分割剂量，相比之下，SABR对靶区勾画要求 更高[M]。

1. 1 SBRT与SABR的定义与特点立体定向 放射治疗的前身为立体定向放射手术（stereotactic

[收稿日期][作者简介]

2016-05-23

[接受日期]

2016-07-25

叶露茜，硕士生.E-mail: lucyylx@163.com

824

Chinese Journal of Clinical Medicine, 2016, Vol. 23, No. 6 中国临床医学 2016 年 12 月第 23 卷第 6 期

相对于常规分割放疗(每周5次，每次2 Gy，全 程6〜7周），SBRT与SABR特点体现在[4]: (1)肿 瘤局部受照射剂量高，局部控制率好；（2)治疗野边 缘剂量下降梯度非常陡峭，靶区外的组织受照剂量 少，不良反应较少；（3)照射次数少、疗程短，减少了 肿瘤细胞再增殖效应对放疗疗效的影响；（4)需要 精确地定位设施和固定患者体位。1.2 SBRT 与 SABR 剂量自从 SBRT/SABR 应 用于临床以来，放疗学家对治疗所用剂量进行了多 次试验与评估。BED常用来衡量肿瘤的靶剂量， 国立综合癌症网络（National Comprehensive

Cancer Network，NCCN )及欧洲临床肿瘤学会 (European Society For Medical Oncology, ESMO)

临床指南已将SBRT作为不可手术的早期NSCLC 患者的一线治疗方案[11]。

Haasbeek[ia研究发现，在过去10年中，SBRT 使患者的中位生存时间从16个月延长到了 24个 月。Shibamoto等[13]采用SBRT治疗180例早期 NSCLC患者，所有患者的3年、5年OS分别为 69%、52%，可手术和不可手术的患者3年生存率分 BED=W[l+d/(a/卩)]，n指分割次数，d指分割剂 量，《/卩代表肿瘤的生物学特征(肿瘤组织常为10)。

目前，SBRT的推荐剂量最少为100 Gy，分1〜 8次照射[5]。Zhang等[6]对34项关于SBRT用于 早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC)的研究进行了 meta分析，总病例数达 2 587例。结果显示，BED低于83. 2 Gy或高于146 Gy都会对结局造成不利影响，采用中等剂量 (83. 2〜10 6 Gy )能实现较好的总生存率（overall survival, OS)，2年OS为76. 1%，也能够实现较好 的癌症相关生存率（CSS)，3年CSS为79. 5%。 RTOG 0 915试验中，Videtic等[7]对比了单次3 5 Gy 与4次48 Gy治疗周围型丁1/1^期NSCLC的疗 效，结果发现，两者1年局部控制率近似（97. 1% ™ 97. 6%)，但是后者2年无疾病生存期明显优于前者 (56.4%™71. 1%)。近年有专家指出，应用SBRT 进行多次分割治疗效果优于单次放疗[8]。2 SBRT与SABR的临床实践

现国内外已有多项临床研究证明：SBRT/ SABR在治疗NSCLC中能取得良好的疗效，尤其 是在增加靶区剂量、提高肿瘤局部控制率和减少周 围组织损伤方面有明显优势，对于部分患者，可达 到接近手术的疗效。

2. 1 早期 NSCLC 的 SBRT/SABR 早期 NSCLC 主要是指I期以及n a期NSCLC。目前，早期肺癌 仍首选外科手术，然而，有相当一部分患者因个人 原因或心、肺疾病等严重合并症而失去手术机会， 从而选择放射治疗。以往患者接受传统放疗时，5 年生存率仅为15%，局部失败率可达70%[9]。近年 关于SBRT用于I期NSCLC的研究受到了越来越 多的关注。自从SBRT进入临床以来，患者生存率 显著提高，2年局部控制率为80%〜97%[M]。美国

别为 74%、59%(P = 0. 80)，肿瘤<3 cm、>3 cm的 3年局部控制率分别为86%、73% (P = 0.50)。 RTOG 0236[1°]是一项针对I期NSCLC的二期试 验，共55例患者参与，照射剂量为60 Gy/3次。结 果显示，原发肿瘤3年控制率达98%，3年区域控制 率为87. 2%，3年OS为56%(中位OS为4年）。

多项研究比较了早期NSCLC放射治疗与手术 治疗的疗效。一项系统性回顾研究[14]显示:对于I

期局限性NSCLC，SBRT治疗的2年总生存率和局 部控制率分别为70%和91%，而手术治疗的2年生 存率为68%。ShirvanP5^^#叶切除、亚肺叶切除、 传统放疗、SABR用于早期NSCLC的疗效进行了 对比研究，多因素分析表明，将肺叶切除的死亡风 险比作为基准[风险比(HR) = 1]后，在治疗结束后 的6个月，SABR的死亡风险最低（HR 0. 48, 95% CI 0. 38〜0. 63, P<0. 001);但6个月之后，肺叶切 除的死亡风险最低(HR=1)，SABR组HR为1. 51， 与亚肺叶切除相当(P=〇. 51)。倾向得分匹配分析 显示，SBRT总生存率和肺癌特异生存率(LCSS)与 肺叶切除(OS HR 0. 71，95%CI 0. 45〜1. 12，P = 0. 14;LCSS HR 1. 00, 95%CI 0. 40 〜2. 52, P = 〇. 99)或亚肺叶切除（OS HR:0. 82,95%CI 0. 53〜 1.27，P=0.38;LCSSHR:2.14,95%CI0.87〜 5.26，P = 0. 10)无显著差别。乂过对邙邱等™同样 运用倾向得分匹配方法比较了电视辅助胸腔镜手 术（video-assisted thoracic surgery, VATS)和 SBRT用于早期NSCLC的疗效。基于肿瘤分期、年 龄、性别、肺功能、卡氏评分对患者进行倾向得分计算 并匹配，最后有64例VATS和64例SBRT匹配成 功，结果表明，SBRT治疗后1年和3年的局部控制率 优于 VATS (96. 8%和 93. 3% ™ 86. 9%和 82. 6%， P=0. 04);但远处复发和总生存率无明显差别。

2〇15年，来自美国MD Anderson的张玉蚊教

中国临床医学 2016 年 12 月第 23 卷第 6 期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2016，Vol. 23，No. 6

825

授所带领的研究团队[17]将来自STARS和ROSEL 试验的数据进行整合与分析，结果表明，SABR组的 1年和3年总生存率分别为100% (95%CI 100〜 100)和95%(95%CI 85〜100)，手术组分别为88% (95%CI 77〜100)和 79%(95%CI 64〜97)，差异有 统计学意义。SABR组3年无复发生存率为86% (95%CI 74〜100)，手术组为 80%(95%CI 65〜 97)。这项研究首次提出：对于可手术的临床I期 NSCLC，相比于外科治疗，SABR患者有更好的耐 受性和总生存率。但该研究也有其不足之处，主要 央型NSCLC的回顾性分析。研究纳入了 125例患 者，治疗计划主要包括45 Gy/5次、48 Gy/4次、 50 Gy/5次，中位随访期17. 4个月。对于 BEDW>80 Gy的患者，1年和2年局部失败率分别 为 14%(95%CI 6%〜21%)和 21%(95%CI 12%〜 31%)。在单因素分析中，BEU。是否大于100 Gy与 局部控制率无显著关系;而多因素分析表明，肿瘤大

小与局部控制率显著相关。大于或等于3级的不良 反应发生率为8%。证明运用相对中等剂量的SBRT 治疗中央型肺癌可以取得较好的局部控制效果。

表现在两项初始试验在样本量和终点事件的数量 上均未达到预期值的4%，造成结论不稳定，且患者 分类采用了“可手术”这一主观概念，缺少客观标 准。目前，国际上仍缺少前瞻随机性研究结果来对

比SBRT/SABR与手术用于早期NSCLC的疗效， 但已有正在进行的相关临床试验，包括美国的 VALOR 和 STABLE-MATES,中国的 RTOG POSTILV，英国的 SABRTooth。

在对影响放疗效果的有关因素进行分析时，发 现照射剂量、肿瘤大小分期与良好预后显著相关， 而肿瘤的组织学特征、疾病类型（原发或转移)对局 部控制则没有显著影响[18]。

早期肺癌放疗后失败多见于远处转移。如美 国放射肿瘤学协作组(RTOG 0236)[1°]的研究中，患 者3年播散性复发率达22%，提示患者在入组时可 能就有了临床难以检测到的隐性病灶。

2.2中央型NSCLC治疗早期研究[19]表明，中央 型NSCLC患者的肺毒性反应的发生率高于周围型 患者。因此，这部分患者的治疗需要与周围型患者 相区别。临床中对该类患者主要采取剂量相对“温 和”的治疗，并能取得较好的疗效。

Nuyttens等™报告了病灶位于中央部分的 NSCLC患者SBRT治疗效果。靶区位于食管周围 的患者采取6次每次8 Gy的治疗计划，其他患者采 用5次每次9 Gy、5次每次10 Gy或5次每次12 Gy 的治疗计划。结果显示，2年局部控制率可达85%， 无早期或晚期4〜5级不良反应出现，1〜2级急性 食管炎的发生率为11%。：^^3吐6吐等[21]的研究 中，63例早期中央型NSCLC患者接受8次每次 7. 5 Gy治疗计划，结果3年局部控制率为92. 6%、3 年OS为64. 3%，无4〜5级不良反应，晚期3级不 良反应主要为胸痛(2例)和呼吸困难(2例）。

Modh[22]的研究为至今最大的一项针对早期中

复旦大学附属中山医院采用TOMO引导41> CT扫描，呼吸时相融合控制技术实施SBRT治疗， 中央型采用50〜60 Gy/10次、周围型采用50 Gy/5 次，并对33位接受TOMO治疗的I期NSCLC患 者的临床资料（18例中央型、15例周围型）进行回 顾性分析，结果显示，肿瘤部位的不同并没有使患 者治疗总反应率有显者差别，3年的总缓解率分别 为73%(中央型）和80%(周围型），3年的疾病无进 展率分别为78%(中央型)和80%(周围型)[23]。

Chang等[24]指出，中央型NSCLC治疗中对脏 器的辨别与保护很重要，需严格遵守剂量-体积要 求。危险器官不仅仅指食管、近端气管树，还包括 主要大血管、臂丛神经等。如今，一项i/n期临床试验----RTOG0813(ClinicalTrials. gov Identifier：NCT00750269)正在开展之中，主要目的是研究中 央型NSCLC患者接受立体定向放射治疗的最大耐 受剂量。

2.3多原发性早期肺癌的SBRT/SABR多原发 性肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC)是指 在同一患者肺内不同部位同时或先后发生两个或 两个以上原发病灶的肺癌。根据各原发病灶发生 的时间关系，可将MPLC分为同时SMPLC (synchronous MPLC，SMPLC)和异时 MMPLC (metachronous MPLC，MMPLO。

随着影像技术和病理检查技术的发展，MPLC 的发现率在逐渐上升。有关MPLC的临床病理学 标准最初由Martini和]\\/1£131116€1[25]在1975年提出， 并被慢慢完善。目前主要采用美国胸科医师学会 (ACCP)指南2007版[26]中的标准，参考项目包括临 床表现、影像学特征、组织学类型和分子遗传学特 征。SMPLC: (1)组织学类型不同时，分子遗传学特 征不同或起源于不同的原位癌；（2)组织学类型相 同时，癌肿位于不同的肺叶，无N2、N3转移且无全

826

Chinese Journal of Clinical Medicine, 2016, Vol. 23, No. 6 中国临床医学 2016 年 12 月第 23 卷第 6 期

身转移。MMPLC:(1)组织学类型不同时，分子遗 传学特征不同或起源于不同的原位癌；（2)组织学 类型相同时，无瘤间期>4年，无全身转移。

关于MPLC的临床治疗并没有统一的指南规 范。对于早期患者，手术可以达到较好的治疗效果。 但是有相当一部分患者由于心肺功能或其他健康问 题而不能接受手术。随着SBRT在早期NSCLC中疗 效的体现，其在MPLC中的应用也逐渐受到重视。

ChangEM对101例患者进行回顾性分析，研究 SBRT在MPLC治疗中的作用。针对患者原发灶 vital capacity，FVC)分别下降了 16. 69% 和11. 19%，而SBRT患者治疗结束后22个月以内 FEV1和FVC相对稳定，然后会有一个明显的下降 (均为11%左右），而且SBRT治疗后，患者的肺一 氧化碳弥散量（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO)和每升肺泡容积的一■氧 化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume, KCO)并未出现较大改 变。Alberts等[32]对30例SBRT治疗患者和93例 手术治疗患者的前后肺功能进行对比研究，随访时

的不同和既往肿瘤治疗的差别进行个体化治疗， SABR治疗计划为50 Gy/4次或70 Gy/10次。所 有入组患者的2年、4年OS分别为73. 2%、 47. 5%，2年、4年无复发生存率分别为67. 0%、 5 8. 0 %; MMPLC 预后显著优于 SMPLC。Creach 等[28]的研究共纳入了 63例患者，多病灶中至少一 个采用SBRT，其他病灶视情况采用SBRT、手术或 常规放疗，中位无复发生存期、中位总生存期分别 为15. 5个月、20个月，仅6例癌肿块于放疗处复 发;均无3级以上不良反应发生。MMPLC患者2 年无进展生存期和总生存期均优于SMPLC患者， 提示，SBRT/SABR对于MPLC可取得较好的疗 效，对于无法耐受手术的早期MPLC患者是一种安 全有效的治疗方式。

3

SBRT/SABR的不良反应

SBRT/SABR的挑战主要来源于正常组织耐 受以及肿瘤病灶及局部器官在呼吸周期中的移位。

由于SBRT的生物学剂量很高，治疗相关不良反应 受到了人们的关注。但就现有研究结果来看， SBRT对患者的生活质量没有严重影响[29]，不良反 应少，常见乏力、血液学改变，但多临床可控。

放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP)是 SBRT最常见的治疗相关不良反应，但大多数RP 为1级或2级（根据RTOG急性放射反应评价标 准），并且没有明显的临床症状。大型回顾性研究 提示，RP>2级的发生率小于8%，RP>3级的发生 率在2%〜3%[3e]。更严重的RP往往发生在治疗 前有特发性肺纤维化的患者身上[31]。

Alberts等[32]针对SBRT治疗后肺功能的改变 进行了回顾性分析，并与手术作对比。结果显示， 手术患者术后一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)和用力肺活量（forced

间分为早期(〇〜9个月）、中期（10〜21个月）、晚期 (22个月以后）。结果显示，手术组患者FEV1、 FVC、血红蛋白（haemoglobin B，HB)校正后 DLCO 在各个随访时间均有下降(下降了 11 %〜17 %预测 值）；而SBRT治疗后，肺功能短期内保持稳定，22 个月后才出现下降趋势(下降了 6%预测值）。这提 示，与手术相比，SBRT对肺功能的影响更小。

其他不良反应包括肋骨骨折（多见于周围型肺 癌）、臂丛毒性反应（如神经痛）、气管与食管损伤， 但这些严重反应并不常见。Bongers等的研究 中，500例早期NSCLC患者接受SBRT治疗，采用 60 Gy/3 F、60 Gy/5 F、60 Gy/8 F 方案，中位随访 33个月后，11. 4%的患者出现胸壁损伤，其中3级 严重胸壁损伤的占2%、肋骨骨折占1. 6%、7例伴 有胸壁损伤。

4 SBRT/SABR联合免疫治疗

目前，有关肺癌SBRT治疗研究的另一热门为 其与免疫疗法的联用。张玉蛟教授曾指出，未来10 年，肺癌研究方向是放疗与革E向治疗和免疫治疗的 结合，并在 2〇16 年 3 月 Nature Review ClinicalOncology杂志上提出了一个全新的概念----ISABR (immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy)[34]。许多临床前证据表明，SBRT能 激活机体的免疫反应。研究者推测由SABR杀伤 的肿瘤细胞可能作为肿瘤疫苗诱发免疫反应，抑制 肿瘤转移。在小鼠实验中，研究人员曾发现单次

15〜25 Gy的照射可引起淋巴结引流区T细胞的激 活，并导致CD8+T细胞依赖的肿瘤体积的缩小[35]， 而这一作用在使用常规分割时并未体现。后期研 究表明，分割剂量除了影响免疫系统的激活，还与 治疗后免疫反应的维持时间密切相关，充分体现了 SBRT在放疗与免疫联合作用中的重要地位[36]。

中国临床医学 2016 年 12 月第 23 卷第 6 期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2016，Vol. 23，No. 6

827

临床中，我们也确实看到了类似病例。但目前 此类报道多集中在局部进展的患者。在与易普利

姆玛（抗CTLA-4单克隆抗体）联用的基础上，

SABR(28. 5 Gy/3 F)不仅产生了局部控制，并且使

practice guidelines for imag 亡 guided radiation therapy (IGRT)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76 (2)： 319-325.

[3]

FOOTE M, BAILEY M, SMITH L, et al. Guidelines for safe practice of stereotactic body (ablative) radiation therapy [J]. J Med Imaging Radiat Oncol, 2015,59(5) ：646-653.

[4]

TIMMERMAN R, GALVIN J, MICHALSKI J, et al. Accreditation and quality assurance for Radiation Therapy Oncology Group ： Multicenter clinical trials using Stereotactic Body Radiation Therapy in lung cancer [J]. Acta Oncol, 2006,45(7)：779-786.

照射野外的病灶得到控制[37]。这一效果被定义为 放疗的远隔效应，并被越来越多的临床案例所证 实[38—4°]。研究人员认为，大剂量SABR(>5 Gy)杀 伤肿瘤细胞后释放的一些物质可更有效地诱导机 体产生肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞， 降低远处转移机率。这一放疗领域的创新策 略——免疫治疗结合SABR的研究设想近些年越 来越得到重视，ISABR的提出将进一步推动免疫放 疗的研究进程。

S挑战与展望

2015年版中国原发性肺癌诊疗规范指出，患者

因医学条件不适合手术或拒绝手术时，大分割放射 治疗是有效的根治性治疗手段，推荐SBRT。在刚 结束的2016年欧洲肺癌大会上，专家针对早期肺癌 立体定向研究做了详细的报告，并指出在部分患者 中，I期肺癌运用SBRT/SABR治疗，可达到近似 手术的效果，因此如何选择是重要的研究课题;对 于SBRT后影像学表现的解读是目前的难点和重 点，临床中需要更有效地辨别局部纤维化和复发； 同时，中央型肺癌的治疗剂量与不良反应评价也需 要更多的临床研究。

综上所述，随着技术的进步，以

SBRT为代表

的精准放疗在肺癌的综合治疗中发挥着越来越大 的作用。SBRT独特的剂量聚焦优势已被大量的临 床结果证实，尤其是在治疗早期NSCLC方面表现 出显著优势。国内外也在不断探索放疗与化疗、手 术或免疫疗法相结合的方法与临床效益。我们要 肯定放疗在肺癌治疗中的作用，同时，也有待更多、 更大样本的临床前瞻性研究来探究最佳的放疗分 割计划以及其与化疗、免疫相结合的治疗模式，从 而让更多的患者从中受益。

参考文献

[1 ] ADEB0N0J0 S A, BOWSER A N, MORITZ D M, et al.

Impact of revised stage classification of lung cancer on survival ： a military experience [ J]. Chest, 1999, 115 (6):1507-1513.

[2] POTTERS L, GASPAR L E, KAVANAGH B, et al.

American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) and American College 〇£ Radiology (ACR)

[5]

LAGERWAARD F J, HAASBEEK C J, SMIT E F, et al. Outcomes

of

risk-adapted

fractionated

stereotactic

radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008,70(3) ： 685-692.

[6]

ZHANG J, YANG F, LI B, et al. Which is the optimal biologically effective dose of stereotactic body radiotherapy for Stage I non-small-cell lung cancer? A meta-analysis[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(4) ：e305-e316.

[7]

VIDETIC G M, HU C, SINGH A K, et al. A randomized phase 2 study comparing 2 stereotactic body radiation therapy schedules for medically inoperable patients with stage I peripheral non-small cell lung cancer： NRG oncology RTOG 0915 (NCCTG N〇927)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015,93(4)：757-764.

[8]

SHURYAK I, CARLSON D J, BROWN J M, et al. High- dose and fractionation effects in stereotactic radiation therapy： analysis of tumor control data from 2965 patients [J]. Radiother Oncol, 2015,115(3) ：327-334.

[9] WISNIVESKY J P, BONOMI M, HENSCHKE C, et al.

Radiation therapy for the treatment of unresected stage I- H non-small cell lung cancer [J], Chest, 2005，128 ( 3 )： 1461-1467.

[10]

TIMMERMAN R, PAULUS R, GALVIN J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer[J]. JAMA, 2010,303(11) ： 1070-1076.

[11] VANSTEENKISTE J, CRINO L, DOOMS C, et al. 2nd

ESMO Consensus Conference on Lung Cancer： early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and £ollow-up[J]. Ann Oncol, 2014,25(8) ： 1462-1474.

[12]

HAASBEEK C J, LAGERWAARD F J, ANTONISSE M E, et al. Stage I nonsmall cell lung cancer in patients aged〉or

=75 years： outcomes after stereotactic radiotherapy [ J].

Cancer, 2010,116(2) ：406-414.

[13]

SHIBAMOTO Y, HASHIZUME C, BABA F, et al. Stereotactic body radiotherapy using a radiobiology-based regimen for stage I nonsmall cell lung cancer： a multicenter study[J]. Cancer, 2012,118(8) ：2〇78-2〇84.

[14]

SOLDAf, LODGE M, ASHLEY S, et al. Stereotactic radiotherapy (SABR) for the treatment of primary non-small cell lung cancer； systematic review and comparison with a surgical cohort[J]. Radiother Oncol, 2013,109(1) : 1-7.

[15]

SHIRVANI S M, JIANG J, CHANG J Y, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-828

Chinese Journal of Clinical Medicine, 2016, Vol. 23, No. 6

stage non-small cell lung cancer in the elderly [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012,84(5) ：1060-1070.

中国临床医学 2016 年 12 月第 23 卷第 6 期

104(1)：19-22.

[29] LAGERWAARD F J, AARONSON N K, GUNDY C M, et

al. Patient-reported quality of life after stereotactic ablative radiotherapy for early-stage lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2012,7(7)：1148-1154.

[30]

GUCKENBERGER M, ALLGAUER M, APPOLD S, et al. Safety and efficacy of stereotactic body radiotherapy for stage 1 non-small-cell lung cancer in routine clinical practice： a patterns-o£-care and outcome analysis [J]. J Thorac Oncol,2013,8(8)：1050-1058.

[31]

UEKI N, MATSUO Y, TOGASHI Y, et al. Impact 〇£ pretreatment interstitial lung disease on radiation pneumonitis [16] VERSTEGEN N E, OOSTERHUIS J W, PALMA D A, et al. Stage I- n non-small-cell lung cancer treated using either stereotactic ablative radiotherapy (SABR) or lobectomy by video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) ： outcomes of a propensity score-matched analysis[J]. Ann Oncol, 2013,24 (6)：1543-1548.

[17] CHANG J Y, SENAN S, PAUL M A, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer： a pooled analysis of two randomised trials[J]. Lancet Oncol, 2015,16(6) ：63〇-637.

[18] WULF J, BAIER K, MUELLER G, et al. Dose-response in

stereotactic irradiation of lung tumors[J]. Radiother Oncol, 2005,77(1)：83-87.

[19]

TIMMERMAN R, MCGARRY R, YIANNOUTSOS C, et al. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2006,24(30)：4833-4839.

[20]

NUYTTENS J J, VAN DER VOORT VAN ZYP N C, PRAAG J, et al. Outcome of four-dimensional stereotactic radiotherapy for centrally located lung tumors[J]. Radiother Oncol, 2012,102(3) ：383-387.

[21]

HAASBEEK C J, LAGERWAARD F J, SLOTMAN B J, et al.

Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early-stage lung cancer[J], J Thorac Oncol,2011,6(12)：2036-2043.

[22]

MODH A, RIMNER A, WILLIAMS E, et al. Local control and toxicity in a large cohort of central lung tumors treated with stereotactic body radiation therapy [ J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014,90(5) ： 1168-1176.

[23]

HE J, HUANG Y, SHI S, et al. Comparison 〇£ effects between central and peripheral stage I lung cancer using image-guided stereotactic body radiotherapy via helical tomotherapy[J]. Technol Cancer Res Treat, 2015,14(6)： 701-707.

[24]

CHANG J Y, BEZJAK A, MORNEX F. Stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early stage non­small-cell lung cancer： what we have learned [J]. J Thorac Oncol, 2015,10(4) ：577-585.

[25] MARTINI N, MELAMED M R. Multiple primary lung cancers[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1975,70(4) ：606-612.[26]

SHEN K R, MEYERS B F, LARNER J M, et al. Special treatment issues in lung cancer： ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition) [J], Chest, 2007, 132 (3 Suppl) ： 290S-305S.

[27]

CHANG J Y, LIU Y H, ZHU Z, et al. Stereotactic ablative radiotherapy： a potentially curable approach to early stage multiple primary lung cancer [J]. Cancer, 2013, 119 (18)：3402-3410.

[28]

CREACH K M, BRADLEY J D, MAHASITTIWAT P, et al. Stereotactic body radiation therapy in the treatment of multiple primary lung cancers [J]. Radiother Oncol, 2012,

and survival after stereotactic body radiation therapy for lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015,10(1) ：116-125.

[32] ALBERTS L, EL SHAROUNI S Y, HOFMAN F N, et al.

Changes in oulmonary function after stereotactic body radiotherapy and after surgery for stage I and H non-small cell lung cancer, a description of two cohorts[J]. Anticancer Res, 2015,35(12)：6773-6779.

[33] BONGERS E M, HAASBEEK C J, LAGERWAARD F J, et

al. Incidence and risk factors for chest wall toxicity after risk- adapted stereotactic radiotherapy for early-stage lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2011,6(12) ：2052-2057.

[34] BERNSTEIN M B, KRISHNAN S, HODGE J W, et al.

Immunotherapy

and

stereotactic

ablative

radiotherapy

(ISABR) ： a curative approach? [J], Nat Rev Clin Oncol, 2016,13(8) ：516-524.

[35] LEE Y, AUH S L, WANG Y, et al. Therapeutic effects 〇£

ablative radiation on local tumor require CD8+ T cells： changing strategies for cancer treatment [J]. Blood, 2009, 114(3)： 589-595.

[36] BERNSTEIN M B, GARNETT C T, ZHANG H, et al.

Radiation-induced

modulation

of

costimulatory

and

coinhibitory T-cell signaling molecules on human prostate carcinoma cells promotes productive antitumor immune interactions[J]. Cancer Biother Radiopharm, 2014, 29 (4)： 153-161.

[37] POSTOW M A, CALLAHAN M K, BARKER C A, et al.

Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma[J]. N Engl J Med, 2012 ,366(10) ：925-931.

[38]

HINIKER S M, CHEN D S, REDDY S, et al. A systemic complete response of metastatic melanoma to local radiation and immunotherapy[J]. Transl Oncol, 2012,5(6) ：404-407.

[39]

GOLDEN E B, DEMARIA S, SCHIFF P B, et al. An abscopal response to radiation and ipilimumab in a patient with metastatic non-small cell lung cancer [ J ]. Cancer Immunol Res, 2013,1(6) ：365-372.

[40]

STAMELL E F, WOLCHOK J D, GNJATIC S, et al. The abscopal effect associated with a systemic anti-melanoma immune response[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013,85 (2)：293-295.

[本文编辑]廖晓瑜，贾泽军