维普资讯 http://www.cqvip.com 的ＢＥＩＲＲＲ机构所提供（ＢＥＩ：ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｂｅｉｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．ｏｒｇ）。其它的创举旨在用标准的测试 标本进行实验室间的工作比较，正如在ＨＩＶ疫苗实验中所做的一样。最后，与会者肯定了在 很多方面进一步研究的主题且希望获得在这些领域的技术进展情况并在将来的研讨会上进行 讨论。（全文完） （编译张欣；审校杨月） 肝脏疾病遗传学研究新进展（上） Ａｎｔｏｎｅｌｌｏ Ｐｉｅｔｒａｎｇｅｌｏ，ｅｔ ａｌ （原载：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４６（２００７）：ｌｌ４３—１ １４８） 近些年，肝脏疾病的快速进展见证了医药领域的重要发展，特别是分子生物学和遗传学 方面的研究突飞猛进。２００６年６月在意大利Ｍｏｄｅｎａ州欧洲肝病学会（ＥＡＳＬ）和美国肝病学会 （ＡＡＳＬＤ）联合举办了肝病遗传学年会，为肝病学家带来了遗传学领域的新进展。本文汇总 了会议上的相关报告，并对肝脏病临床和实验室研究的重要意义进行了总结。 １．基因筛选和诊断：方法与策略 人类基因组计划的完成和ＤＮＡ检测技术的发展为实验室诊断带来了性的变化。其中 基因突变检测和ＤＮＡ分析因其敏感性、特异性好，并且高效、简便、经济，成为分子生物学 诊断技术的重要部分。Ｍａｕｆｉｚｉｏ Ｆｅｒｒａｒｉ教授介绍了基因芯片技术应用于鉴定人类基因紊乱性 疾病的飞速发展。然而，随着基因检测技术应用的普及，对滥用基因信息的社会恐惧现象也 随之增长，例如疾病诊断的基因信息、患遗传性疾病的特定人群及其后代基因筛查信息都可 能被滥用。Ｖｉｔｔｏｒｉｏ Ｆｉｎｅｓｃｈｉ提出许多有关基因信息的伦理学问题，例如知情同意、遗传咨询、 基因信息泄漏于其他人造成的歧视等。 在研究领域，关于人多基因联合病变的研究揭开了令人振奋的局面。Ｐａｏｌｏ Ｇａｓｐａｒｉｎｉ教 授讨论了通过对近亲属人群基因表型、致病基因及其修饰基因的鉴定，可以降低复杂基因病 变的异质性。他们研究了小村庄近亲群居的人群，这些人同是少数人的后裔，并且大多近亲 婚配・，通过收集了这一人群的临床和生化检测资料，建立ＤＮＡ库、血清库、尿液等标本库， 并绘制了包含家族数据的谱系图。这些工作看起来很有前景，但是目前想要进行深入的、无 偏见的人群修饰基因研究仍很困难。Ｎａｎｃｙ Ｃ．Ａｎｄｒｅｗｓ教授正在进行修饰小鼠铁负荷疾病的 数量性状遗传位点（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｒａｉｔ Ｌｏｃｉ，ＱＴＬｓ）研究，研定目的是筛选主要变量参数，例如 肝脏、脾脏铁负荷的主要基因，通过对同品系近交系小鼠和杂交系小鼠的全部基因进行差异 分析，找出疾病的特征性遗传标记，并对其表型进行定量分析。Ａｎｄｒｅｗｓ教授及其同事对携 带修饰基因的染色体区域进行鉴定，克隆相关基因产物并对其功能进行分析，为寻找人类类 似疾病的致病基因提供捷径。 １．１要点 （１）．随着基因检测技术的快速发展，肝病医生应该认识到基因信息的价值及其潜在的伦 理、社会、法律问题，特别是在处理表型显性率较低或不确定的单基因疾病时。 （２）．有效高通量新技术应用于小鼠和人比较遗传学的分子诊断，采用分离基因位点分析技 术（数量性状座位分析）有助于鉴别复杂基因病的易感性。 ．２９． 维普资讯 http://www.cqvip.com （３）．然而，在应用于疾病诊断之前，应采用不同病人群体的大量数据建立标准化的数学模 型，并对其准确性进行验证。 ２．药物或毒素性肝脏损伤的基因改变 肝脏暴露于毒物、药物、病毒、环境污染等因素而产生特异性损伤，Ｍａｔｉａｓ Ａｖｉｌａ综述 了肝脏抗损伤和应激的防御机制，特别强调了新的细胞因子和生长因子，例如参与肝脏防护 和再生的ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ－１和双向调节因子。最近，对基因突变如何参与药物代谢性疾病及其 疾病病理生理机制的深入研究一定程度上影响了治疗方向。Ｂｒ ｕｎｏ Ｓｔｉｅｇｅｒ教授讨论了药物遗 传学及遗传背景对药物致肝脏胆汁淤积的影响，而Ｎｅｌｌ Ｋａｐｌｏｗｉｔｚ教授和其同事采用对乙酰氨 基酚肝损伤模型，侧重研究细胞内代谢、肝应激反应以及先天免疫应答在细胞内的交互作用， 通过对损伤敏感品系小鼠及耐药株的基因转录子、蛋白质组学及代谢方面的综合研究，惊人 地发现许多基因影响了肝脏对损伤药物的反应，这一领域临床前水平的研究进展为今后的治 疗策略可能提供了新的方向。 ２．１．要点 （１）．肝脏是药物代谢器官，然而药物毒理学受遗传背景的影响，因此药物在不同机体内的 代谢非常复杂，并且很多因素不为我们所知，例如药物通过其核膜受体产生的相互作用可能 与遗传易感性有关。 （２）．一些基因分型检测已应用于临床实践，随着研究的深入，更多的检测手段会常规应用 于药物性肝病的诊断，进而从遗传学角度决定治疗方向。 ３．肝脏疾病的遗传易感性 在肝脏病学研究中，有许多实例表明遗传背景很大程度上影响着肝脏疾病的发生及进展， 多种原因致肝损伤的结局均可能发生肝纤维化，其实这也是许多基因与环境因素相互作用的 动态过程。Ｄａｖｉｄ教授报道通过对转基因小鼠和流行病学研究，提示许多基因的单核苷酸多态 性（ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）调节着肝纤维化的进展。在某些肝脏疾病中， 例如酒精性肝病，许多学者进行了不同基因ＳＮＰｓ与疾病进展的相关性研究，如乙醇脱氢酶与 细胞色素Ｐ４５０２Ｅ１（ＣＹＰ２Ｅ１）、抗氧化酶（二氧化锰超氧化物歧化酶或谷胱甘肽Ｓ一转移酶）、 炎症细胞因子（ＴＮＦ—Ｏｃ，ＩＬ一１ Ｄ，ＩＬ一１０）、细胞因子调节因子（ＩＬ—ｌＲ受体拮抗剂）、内毒素受 体ＣＤ１４和细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关抗原一４（ＣＴＬＡ一４）。Ｅｍａｎｕｅｌｅ Ａｌｂａｎｏ教授总结了这些 研究认为结果很有希望但仍无定论，在ＮＡＳＨ和ＮＡＦＬＤ的研究方面也有类似的总结。最近Ｃ．Ｐ． Ｄａｙ教授通过对家族聚集现象的研究表明ＮＡＦＬＤ的易感性亦受遗传背景的影响，例如一些决 定肥胖和胰岛素抵抗、脂肪变性、脂肪酸氧化和氧化应激、ＴＮＦ－ｏ［数量及活性和ＮＡＦＬＤ纤 维化的基因，都可能决定ＮＡＦＬＤ的发生和进展。在其它原因导致的肝病中，自身免疫性肝炎 的发生、临床分型以及治疗结局也具有很强的遗传相关性。在北美和北欧人群中，ＤＲＢ１．０３０１ ５￣［１ＤＲＢ１＊０４０１是Ｉ型自身免疫性肝炎的两个易感等位基因，而在其他地区人群常见的等位基因 是ＨＬＡ ＤＲＢ１ ４。ＤＲ ７１的单个氨基酸置换可增强疾病易感性，如赖氨酸和精氨酸；而丙氨 酸和谷氨酸置换可降低疾病发生的可能性。 在ＨＢＶ和ＨＣＶ感染性肝病中，流行病学研究也提示一些影响结局的因素，其中宿主的遗 传背景是主要决定因素之一，鉴定出特异基因可能为未来的治疗提供新的策略。例如最近报 道的ＨＣＶ持续感染、纤维化的发生率及干扰素应答均与宿主免疫功能有关。同时，Ｍａｒｋ Ｔｈｕｒ￣教授采用定位候选技术与疾病相关性进行了研究，发现ＩＬ－１ ０受体ＩＩ基因多态性与ＨＢＶ 感染具有相关性。而Ｍａｒｉｅ Ａｎｎｉｃｋ Ｂｕｅｎｄｉａ教授报道慢性病毒性感染患者中影响肿瘤抑制、 ．３Ｏ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 细胞因子、生长因子的ＳＮＰｓ或单倍体以及一些代谢酶与肝细胞癌发生危险增加或减少相关。 除了病毒感染，其它一些疾病也与肝细胞癌发生的危险增加有关，如遗传代谢性疾病、糖尿 病和肥胖。另外，一些种系突变可能与环境危险因素协同而增加肝细胞癌的易感性。肝损伤 和疾病进展引起的细胞内微丝改变吸引了诸多学者的研究兴趣，Ｂｉｓｈｒ Ｏｍａｒｙ教授展示了慢性 ＨＣＶ感染患者的细胞角蛋白变体如何参与了终末期肝病的发生。 ３．１要点 （１）．基因多态性影响着炎症的发生和调节、凋亡、肝再生与纤维化，因此对不同类型肝 脏疾病的易感性均有一定作用。 （２）．筛选出的这些可能影响肝脏疾病的大多数基因，其重要性仍需设计良好的大样本对 照实验进行验证。 （３）．疾病的遗传易感性可能决定于异常基因表达或突变基因，后者可能通过酶的改变、 受体或配体、转录子、增强子、信号分子和骨架蛋白导致肝细胞生物学特性或宿主免疫活性 的改变。我们应当对所有这些影响肝脏疾病易感性的突变基因或基因表达改变进行汇总，主 要是鉴别ＳＮＰｓ和分析基因表达改变，从而对疾病相关性基因进行特异性分析。 （４）．特异・￣ｉＳＮＰｓ与复杂临床分型的相关性研究应谨慎定论，在许多研究中，纳入的病例 数太少以至于得出巧合的相关性。初步研究结果应通过足够样本的前瞻性研究对其进行重复 验证。（未完待续） （编译刘旭华；审校杨露绮） 从分子水平探讨治疗胆汁淤积的新思路（上） Ｊａｍｅｓ Ｌ．Ｂｏｙｅｒ （原载：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４６（２００７）：３６５—３７１） １．引言 胆汁淤积是一种因胆汁形成障碍而引发的临床综合征，胆汁形成是肝脏特有的重要性质。 胆汁淤积的原因很多，从罕见的遗传疾病和正常胆汁分泌系统的破坏，到逐渐发展的原发性 胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎这样的最终致命性疾病。肝外胆管机械性梗阻，肝炎病毒感染 的过程，或某些药物和激素都可以引起胆汁淤积。无论是什么原因引起的，该综合征表现为 肝脏将其产物特别是胆盐正常排泌到胆汁中去的能力异常。随着时间推进，可能会出现黄疸 和高胆固醇血症。该综合征通常有血中碱性磷酸酶升高，如果继续进展，会出现纤维化，肝 硬化，最终会发展到肝衰竭的临床表现。 在过去十年中，胆汁形成的分子基础已被阐明，许多胆汁淤积发病机理的研究也有所进 展，如下所述。 当胆汁淤积时，胆汁分泌产生了一个适应性的反应，以尽可能减少肝脏损伤。这个适应 过程的发生原因：（ａ）肝脏的胆汁酸和其它有机盐的摄取，（ｂ）减少胆汁酸合成，（ｃ）促进胆 汁酸的解毒作用以及（ｄ）上调肝、肾、肠内的胆盐及其它盐类排泄的选择性通路。 这些信息大多来源于胆汁淤积的动物模型，其中有些例外已经在胆汁淤积患者身上得到
