溶液冷却结晶过程的动力学模化

ＧｏｎｇｙｉｔａｎｔａｏｙｕＸｉｔｏｎｇｇａｉｚａｏ溶液冷却结晶过程的动力学模化

黄德春１刘

巍２黄传绪１

（１．中国药科大学药学院，江苏南京２１０００９；２．南京师范大学机电工程系，江苏南京２１００４２）摘要：针对溶液冷却结晶操作，阐述了加强其过程动力学研究的重要性，并初步介绍了相关的动力学机理。在此基础

上，从研究方法和数学模型两方面，较为系统地综述了溶液冷却结晶操作的动力学模化研究进展，并据此引出了当前国内这方面研究尚存在的不足或缺陷，以期为今后的工业结晶技术进一步研发提供参考。

关键词：溶液冷却结晶；过程动力学；研究方法；数学模型

结晶操作在化工与制药等工业生产中有着广泛应用，大量的固体产品都是以晶体形态存在或是由结晶法例如，青霉素和红霉素等抗生素类药物的精分离而得［１］。制、氨基酸和尿苷酸等生物产品的纯化等，一般都离不开结晶操作。生产中，常见的结晶方法主要有溶液结晶、熔融结其中，溶液结晶作为一种晶、升华结晶和沉淀结晶４大类。历史悠久的结晶技术，无论在工业生产还是在理论研究中都占有相当重要的地位。依据溶液过饱和度产生方法的不同，溶液结晶又可细分为冷却结晶、蒸发浓缩结晶、真空绝热结晶和加压结晶等［１］。冷却结晶因其独特和广泛的应用背景，历来都是结晶学界关注的焦点所在，通常也是研究其它类型结晶分离操作机理的重要突破口之一。有关溶液冷却结晶过程的机理认识与操作优化，需涉及动力学、热力学、结晶习性和晶体形态等多学科领域的合作研究［２］。其中，动力学作为溶液结晶技术高速发展的理论基石，为结晶器的选型设计和目标产品的质量控制提供着主要依据。一方面，正是随着粒数衡算理论的发展以及对于结晶二次成核机理、非均相流体力学传递等动力学研究的深化，才得以推动结晶器的设计由完全依靠经验逐渐向半经验半理论阶段过渡［３］；另一方面，又由于结晶传质机理尤其是成核过程机理的异常复杂性，导致了相比其他的化工分离操作，结晶分离技术的研究进展还较为缓慢，成为目前阻碍结晶技术进一步工程化的主要因素之一。故此，建立准确可靠的结晶动力学模型及利用动力学参数进行工业模拟放大，正逐渐成为当前学者们所关注的热点课题。１溶液冷却结晶动力学

就多数溶液体系而言，随着温度的降低，溶液的过饱和度将升高，至某一限度后，溶质将从溶液中析出，形成晶体。通常，晶体的形成过程要经历晶核产生和晶体生长两个步骤，前者是指在过饱和溶液中生成一定数量的结晶微粒，后者则是指在晶核的基础上成长为晶体。结晶动力学就是研究结晶过程中晶核产生与晶体生长规律的学科，包括成核动力学和生长动力学两部分内容。按成核机理的不同，晶核产生可分为初级成核和二次成核两种类型。与溶液中存在的其他悬浮晶粒无关的新核产生过程，称为初级成核；因晶种的诱发作用而产生初级成核是爆发式新核的过程，称为二次成核［４］。通常，的，其成核速率难以控制，易引起晶体粒度分布（ＣＳＤ）指标的较大波动。二次成核则由于所需的溶液过饱和度要低于初级成核，且成核速率在很大程度上可通过晶种量等进行调节，以及产品的粒度分布相对较窄等优势，受到生产操作者的更多青睐，已成为当前工业结晶的主要成５］核方式［１，。有关初次成核和二次成核的机理研究，目前均还不尽充分，其速率公式多还依赖经验式进行关联。机电信息２００７第３５期总第１７３期２３

工艺探讨与系统改造

ＧｏｎｇｙｉｔａｎｔａｏｙｕＸｉｔｏｎｇｇａｉｚａｏ晶体生长的过程机理也十分复杂。按照生长二步学说，晶体的生长要依次经历转移扩散和表面反应两个步骤［１］。研究表明，若溶液的过饱和度较高，晶体生长多为扩散控制过程；反之则可能为表面反应控制过程［６］。在绝大多数工业结晶过程中，通常均采取抑制一次成核、维持适量二次成核及促进晶体生长的操作策略，以提高产品的平均粒度和降低ＣＳＤ宽度。相关的设计优化也多围绕此类问题而展开，即需获知体系的成核与生长动力学参数。２．２动力学模型有关结晶过程动力学的数学描述，已经历了一个长期的发展历程。１９４９年，Ｂｒａｎｓｏｎ等首先运用粒数密度的概念，对结晶过程的成核动力学进行了测定。在此基础上，Ｓａｅｍａｎ于１９５６年针对ＭＳＭＰＲ连续结晶系统，提出并求解了稳态粒数密度的平衡方程式［１１］，得ｎ＝ｎｅ０－Ｌ／Ｇτ（１．１）式１．１中，ｎ为晶体粒数密度；ｎ０为初始晶体粒数密度；Ｌ为晶体粒度，即特征尺寸；为停留时间。Ｇ为晶体生长速率；τ２动力学模化研究

此后，大量的学者先后尝试采用各自的描述理论，对结晶成核或生长动力学进行深入认识，同时提出了诸多２．１研究方法但实践证明这些模型均存有较大的局限性。数学模型［３］，直至２０世纪７０年代，Ｌａｒｓｏｎ和Ｒａｎｄｏｌｐｈ建立了粒数衡算理论，才真正初步揭示了结晶过程的基本规律。他们提出：模拟与分析结晶过程，除了要进行物料、热量的衡算及研究结晶的成核与生长速率外，还应特别考虑体系针对任意一种粒子混中的晶体粒数衡算［７］。与此同时，［１２］浆，两位学者发表了粒数衡算方程（ＰＢＥ），可写为：结晶操作是一个多相流的复杂过程，同时存在着非均整个过程的控制变量众多，影响因素相的传热与传质［７］，复杂，故人们在很长一段时间里都未能找到行之有效的研究途径。自从１９５６年Ｓｅａｍａｎ第一个利用简单的ＭＳＭＰＲ（ＭｉｘｅｄＳｌｕｒｒｙ，ＭｉｘｅｄＰｒｏｄｕｃｔＲｅｍｏｖｅ）结晶器对连续结晶过程进行模拟研究以来，随着现代分析测试技术及计算、连机模拟技术的发展，至今已形成连续稳态（ＭＳＭＰＲ）续动态和间歇动态等有关动力学研究的基本方法［８］。由于大规模的工业操作多为连续的生产过程，故连续稳态法在结晶动力学研究中占有相当重要的地位。连续稳态法要求：在测定晶体的ＣＳＤ数据前，体系须维持动态平衡。但在实际的研究中，由于ＭＳＭＰＲ结晶器内存有固有的非稳态［１］行为———ＣＳＤ周期振荡及系统的多定态问题，从而使得真正的平衡状态在实验时难以获得。连续动态法也有类似的缺点，同样很难消除取样和分析等因素对于参数结果的影响。近年来，随着自动控制和测量技术的发展，以及满足诸如制药、材料等新兴工业生产对于产品纯度和粒度的更高要求，间歇动态法逐渐引起学者们的关注。相对于前两种研究方法，间歇动态法通常具有操作简单、实验周期短、受外界环境影１０］响小以及实验数据重现性好等优点［９，。（ｒｎ）ｎＱ＋ｎＱ＝０Ｖ\"ｎ＋Ｖ\"－ｉｉ００\"ｔ\"Ｌ（１．２）式１．２中，ｔ为时间；Ｖ为混浆容积；Ｑ为流量；ｎ为晶体粒数密度。１９８８年，Ｌａｒｓｏｎ和Ｒａｎｄｏｌｐｈ又重新对粒数衡算方程（组）作了更加全面和系统地介绍，即包括［１３］：（Ｇｎ）＝０\"ｎ\"粒数衡算方程：＋\"ｔ\"Ｌ质量守恒方程：（３）－Ｍ０（３）\"ＭＣ＝Ｃ０－ρＫｖ!生长动力学：（Ｃ－Ｃｓ）φ（Ｌ）Ｇ＝ｋｇｂ成核动力学：Ｇ＝ｋ（ｂＣ－Ｃｓ）ｇ（１．３）（１．４）（１．５）（１．６）（１．７）（Ｌ，＝ｎ（Ｌ）初值条件：ｎｔ＝０）０边值条件：（Ｌ＝０，＝Ｂ（１．８）ｎｔ）Ｇ式１．３～式１．８中，ｎ为单位体积晶浆中的晶体粒度分布密度；ｔ为时间；Ｇ为晶体线性生长速率；Ｌ为晶体特征尺寸；和Ｍ（３）分别为零时刻和ｔ时刻晶体粒度分布Ｍ（０３）２４中国制药装备２００７第８辑工艺探讨与系统改造

ＧｏｎｇｙｉｔａｎｔａｏｙｕＸｉｔｏｎｇｇａｉｚａｏ的三阶矩量；Ｂ为成核速率；Ｃ为液相浓度；Ｃ０为液相初始浓度；（Ｌ）为Ｌ的某种函数；为ＣＳ为液相平衡浓度；φρ晶体密度；Ｋｖ为晶体的体积形状因子；ｋｇ和ｇ为生长动力学参数；ｋｂ和ｂ为成核动力学参数。粒数衡算方程是已被广泛接受的结晶动力学基本方程，它为此后的动力学模型构建及相关的动力学参数估计提供了有力的理论依据。自２０世纪７０年代后期至今，众多学者如Ｂｅｎｎｅｔｔ、Ｍｕｌｌｉｎ、Ｊｏｎｇ、Ｎｙｖｌｔ、Ｃｈｅｎ、Ｈａｒｔｅｌ等都基于粒数衡算的基本理论，结合成核与生长速率经验表达式，对不同类型结晶器作了大量的研究工作。他们中有的通过传热、传质间的类比，运用工业上已广泛使用的计算式，对结晶传热、传质过程进行分析；有的通过质量、热量的总体衡算，利用试验测定的相关参数，对结晶过程进行数学描述［７］。无疑这些工作都为后期的结晶理论与应用研究奠定了坚实基础。Ｎｙｖｌｔ等曾结合经典热力学方程即Ｇｉｂｂｓ－Ｔｈｏｍｓｏｎ关系式，对溶液冷却结晶过程的动力学作了研究，同时建立了数学模型方程［１２］，即\"（ｍ－１）ｌｏｇ（ｄＣ）－ｌｏｇ（Ｒ／!１－Ｃ（Ｒ－１））ｌｏｇｂ＝ｄθ＋ｌｏｇｋｎ＋ｍｌｏｇΔ（１．９）Ｑｍａｘ＊求得Ｂｓｓ和Ｇｓｓ，再利用成核与生长速率各自的经验表达式拟合得结晶动力学参数。该种算法因较受体系平衡状态的确定及外推作图的影响，故应用受极大。１６］Ｍｏｈａｍｅｅｄ等［１５，曾利用如下的间歇结晶模型，对多个体系的成核与生长动力学进行了计算与优化，其中成核动力学是通过边界条件引入。模型式为（Ｌ，（Ｌ，&ｎｔ）Ｇ&ｎｔ）＝０＋&ｔ&ＬｄＣＣｋＶｈ＝－３ρｄｔｔ）ＬＧｄＬ#ｎ（Ｌ，３△ＨρｋＶ#ｎ（Ｌ，ｔ）ＬＧｄＬ２Ｌ０∞２ＶＬ０∞（１．１１）（１．１２）ρＶＣＰｄＴ＝－ＣＣｄｔ－ＵＡ（Ｔ－Ｔ（））ｊｔ（１．１３）式１．１１～式１．１３中，（Ｌ，为单位体积晶浆中晶体粒度分ｎｔ）布函数；ｔ为时间；Ｇ为晶体线性生长速率；Ｌ为晶体特征尺寸；Ｌ０为新核粒度；Ｃ为液相浓度；ρｋｖ为晶ｃ为晶体密度；体的体积形状因子；为液相密度；ｈ为转换因子；ρＶ为晶浆体积；Ｃｐ为溶液热容；Ｔ为溶液温度；ΔＨｃ为结晶热；Ｕ为传热系数；（）为ｔ时刻冷冻剂的温度。Ａ为传热面积；Ｔｊｔ类似式１．１１至式１．１３的结晶动力学模型，由于理论推导比较严密，故被广泛应用于当前的工业设计。但１８］也有学者［１７，研究指出，鉴于该模型求解时其优化计算式１．９中，为平衡溶解度曲线的斜ｂ为降温速率；ｄＣ＊／ｄθ率；Ｒ为水化物与无水物的分子量之比；Ｃ为液相浓度；Ｑ为结晶热。由于该模型中ｌｏｇｂ与ｌｏｇΔＱｍａｘ呈线性关系，故依据关系线的斜率与截距，可直接算取得到模型参数ｍ和ｋｎ值，即解法相对简单。但由于该模型在求解时，需已知结晶体系的相变热数据，故对于那些热效应不显著的体系结晶，模型的计算误差可能较大。Ｃｈｅｎ和Ｌａｒｓｏｎ［１４］曾运用下面的ＭＳＭＰＲ结晶器模型，拟合了实验体系的成核与生长动力学参数，即ｌｏｇ（ｆｓｓ）＝ｌｏｇ（ＢＳＳ／ＧＳＳ）－Ｌ／ＧＳＳτ（１．１０）式１．１０中，为停留时间；τＬ为晶体粒度；ｆｓｓ为稳态ＣＳＤ分布；需Ｂｓｓ为成核速率；Ｇｓｓ为生长速率。该模型求解时，首先将对应时刻的ｆｓｓ与Ｌ作图，然后依据斜率与截距值条件通常多为浓度的预测值与实测值之间的最小平方差和，极可能引起参数结果对于单个浓度变量的过分依赖，从而导致计算的不确定性，故建议应适当增加模型的变量个数，如引入可反映结晶固相信息的透光率变量等。此外，由于该类模型的表达式中不仅包含有积分项、微分项，且涉及偏微分方程，同时初边界条件也随着操作条件而异，即模型的求解过程较为繁琐，故有待于进一步的模型简化或算法改进。随着国际学术界对于结晶动力学理论研究的日趋活跃，国内在这方面也取得了一些可喜的研究进展。仅２０００—２００６年间，在ＣＮＫＩ数据库中以“结晶动力学”为主题词便可检索到论文４０１篇。天津大学化工系是我国最早开展结晶动力学研究的单位之一，主要侧重于溶液反应结晶和超纯有机物的提纯分离，如苄青霉素结晶［１９］机电信息２００７第３５期总第１７３期２５

工艺探讨与系统改造

ＧｏｎｇｙｉｔａｎｔａｏｙｕＸｉｔｏｎｇｇａｉｚａｏ和普鲁卡因青霉素结晶［８］等；至于传统的溶液冷却结晶方面，较成功的是开展了ＫＣｌ溶液在ＤＴＢ型结晶器中的理论研究，通过建立数学模型，结合多元非线性回归，确定了ＫＣｌ的二次成核动力学参数［３］。此外，国内还有诸多的科研院所也已经或正在开展着多种体系的结晶研浙江大学对螺旋究，如河北工业大学对酮麝香溶液［２０］、霉素水溶液［２１］、哈尔滨工业大学对２－氯－４，６－二硝基间苯二酚［２２］、南京工业大学及中国药科大学对ＫＮＯ３和二国内关于结晶动力学理甲苯溶液［２３～２５］等。但总体而言，论及模型的研究，与国外相比还有较大的水平差距，具体表现在研究方法单一、测试技术不高、模型适用面较窄等，故一定程度上也制约着国内结晶工业的快速发展。［４］ＭｉｌｌｅｒＳＭ．Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇａｎｄｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｂａｔｃｈｃｏｏｌｉｎｇｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ［Ｄ］．Ａｕｓｔ－ｉｎ：ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｘａｓ，１９９３

［５］ＣｈａｙｅｎＮＥ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｆｏｒｔｈｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍａｃｒｏｍｏｌｅｃ－ｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ．，１９９９，１９８／１９９：６４９～６５５

［６］—二次结晶过程及陆杰等．反应结晶过程研究（Ⅱ）——

机理分析［Ｊ］．化学工业与工程，１９９９，１６（１）：５８～６１

［７］朱洪涛．工业结晶分离技术研究新进展［Ｊ］．石油化工，１９９９，２８（７）：４９３～５０４

［８］陆杰等．普鲁卡因青霉素的结晶动力学［Ｊ］．高校化学工程学报，１９９９，１３（５）：４０３～４０７

［９］ＭｉｌｌｅｒＳＭ，ＲａｗｌｉｎｇｓＪＢ．Ｍｏｄｅｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｄ－

ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｂａｔｃｈｃｏｏｌｉｎｇｃｒｙｓｔａｌｌ－

３结语

ｉｚｅｒｓ［Ｊ］．ＡＩＣｈＥＪ．，１９９４，４０：１３１２～１３２７

［１０］伍川．溶液结晶动力学实验与模型研究［Ｄ］：［博士学

溶液冷却结晶是个历史悠久但机理复杂的工业分离技术，人们对它的机理认识已经历了一个相当漫长的过程，相关的动力学研究在很长一段时期里也一直处于随着粒数密度概念的提出萌芽状态。直到２０世纪中叶，及粒数衡算理论的建立，结晶动力学才真正成为一门理论严谨的学科门类，相应的结晶生产才初步摆脱了完全依赖实践经验的阶段。但与其他的化工分离技术相比，结晶仍是个基础理论十分薄弱的学科，人们对它的动力学机理认识，尤其是成核机理的了解还远不够深入，相关的模型研究也仍停留在宏观层面，这使得真正的工业控制与优化尚还任重而道远。位论文］．南京：南京工业大学，２００２

［１１］ＳａｅｍａｎＷＣ．Ｃｒｙｓｔａｌ－ｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｉｎｍｉｘｅｄ

ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡＩＣｈＥＪ．，１９５６，２（１）：１０７～１１２［１２］《化学工程手册》编辑委员会．化学工程手册—蒸发及

结晶［Ｍ］．北京：化学工业出版社，１９８５

［１３］陈胜利．分批釜结晶器数学模型的简捷求解法［Ｊ］．石

油大学学报，１９９４，１８（２）：８１～８５

［１４］ＣｈｅｎＭ，ＬａｒｓｏｎＭＡ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆ

ｃａｌｃｉｕｍｎｉｔｒａｔｅｔｅｔｒａｈｙｄｒａｔｅｆｒｏｍＭＳＭＰＲｃｒｙｓｔ－ａｌｌｉｚｅｒ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．，１９８５，４０（７）：１２８７～１２９４［１５］ＭｏｈａｍｅｅｄＨＡ，Ａｂｕ－ＪｄａｙｉｌＢ，ＫｈａｔｅｅｂＭＡ．Ｅｆｆｅｃｔ

ｏｆｃｏｏｌｉｎｇｒａｔｅｏｎｕｎｄｅｅｄｅｄｂａｔｃｈｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａ－

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［１６］ＰａｔｉｅｎｃｅＤＢ，ＲａｗｌｉｎｇｓＪＢ，ＭｏｈａｍｅｅｄＨＡ．Ｃｒｙｓｔ

ａｌｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｐａｒａ－ｘｙｌｅｎｅｉｎｓｃｒａｐｅｄ－ｓｕｒｆａｃｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ［Ｊ］．ＡＩＣｈＥＪ．，２００１，４７（１１）：２４４１～２４５１［１７］ＲａｗｌｉｎｇｓＪＢ，ＷｉｔｋｏｗｓｋｉＷＲ，ＥａｔｏｎＷ．Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ

ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ［Ｊ］．ＰｏｗｄｅｒＴｅｃｈ－

（下转第４０页）２６中国制药装备２００７第８辑装备应用与研究

ＺｈｕａｎｇｂｅｉｙｉｎｇｙｏｎｇｙｕＹａｎｊｉｕ通路也比较复杂，会导致冷凝物的堆积和被化学气体腐蚀的可能性大大增加。结构上的多级设计，使得零部件较多，泄漏点较多，而且维修复杂。同时，罗茨＋爪式干泵外形尺寸较大，运转噪音也较大。（３）螺杆式：螺杆式结构的气体通路简单而且较短，气体在泵内停留的时间也最短。由于单级设计，从而零部件少，工作稳定性高，而且维修简单。由于冻干系统的工作真空度１０～３０Ｐａ，其极限真上述干式真空泵均加１级罗茨泵才空度为１Ｐａ。因此，能应用于冻干机上。上，目的是更好地使冻干设备设计、制造、应用符合ｃＧＭＰ要求，尽可能减少或者避免风险性存在的可能。对于冻干爱好者、冻干机设计师、制药冻干工艺研发有一个启发。５结语

本文所提到的一些冻干机以及相关技术，实际上许收稿日期：２００７－１０－０８多方法在真空、制冷、半导体行业、化工工艺分析等领域已经得到广泛应用，把这些技术整合并引用到冻干机作者简介：张耀平（１９６１－），男，上海人，高级工程师，研究方向：药用冷冻干燥系统设计开发。（上接第２６页）ｎｏｌｏｇｙ，１９９２（６９）：３～９

［１８］

ＲａｗｌｉｎｇｓＪＢ，ＭｉｌｌｅｒＳＭ，ＷｉｔｋｏｗｓｋｉＷＲ．Ｍｏｄｅｌｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｓｏｌｕｔｉｏｎｃｒｙｓ－ｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ：ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９３（３２）：１２７５～１２９６

［１９］

王静康等．苄青霉素盐结晶过程［Ｊ］．化工学报，１９９６，４７（１）：１００～１０５

［２０］

高静等．溶液结晶用于分离人造麝香的研究［Ｊ］．化学工程，１９９９，２７（５）：３４～３７

［２１］

陶中东等．螺旋霉素从水溶液中结晶成核动力学［Ｊ］．化学反应工程与工艺，１９９８，１４（１）：４９～５５

［２２］

宋元军等．２－氯－４，６－二硝基间苯二酚的结晶动力学研究［Ｊ］．化学与黏合，２００６，２８（２）：７１～７３

［２３］

黄培等．溶液间歇结晶过程成核与生长阶段的定量识别［Ｊ］．高等学校化学学报，２００４，２５（３）：５０４～５０８

收稿日期：２００７－１０－２４作者简介：黄德春（１９７６－），男，讲师，主要从事制药工程学科［２４］黄德春等．未添加晶种结晶过程的中后期动力学模拟［Ｊ］．化学学报，２００６，６４（７）：６１１～６１６

［２５］黄德春等．溶液间歇结晶动力学模拟的新型算法［Ｊ］．化学学报，２００６，６４（９）：９０６～９１０

的教学与科研工作。黄传绪（１９４１－），男，教授，主要从事制药工程领域的教学与科研工作。４０中国制药装备２００７第８辑