２０１２年５月第１０卷第１４期 ・实验研究・ ７３ 用草酸二甲酯替代草酸二乙酯合成磺胺甲恶唑 彭敏 （北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司，重庆４０１１３７） 【摘要】用草酸二甲酯替代草酸二乙酯作为起始原料制备５一甲基一３一甲酰基异恶唑，而后续的生产工艺和原料不发生变化，最终反应生成 磺胺甲恶唑；用草酸二甲酯和草酸二乙酯分别生产１０个批号的磺胺甲恶唑，产品总收率无明显变化，并对两者生产的产品进行检验分析， 产品的质量无明显的差异。由于草酸二乙酯的价格几乎是草酸二甲酯的两倍，因此使用草酸二甲酯能有效降低成本，增加产品市场竞争力。 【关键词】草酸二甲酯；草酸二乙酯；磺胺甲恶唑 中图分类号：Ｒ－３３ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１６７１—８１９４（２０１２）１４－００７３—０３ 本品抗菌谱广，吸收决。抗菌作用强，对大多革兰氏阳性及阴性菌 均有抑菌作用，细菌对本产品产生的抗药性慢。适用于呼吸系统感染 １．２抑酸剂 睡前服用。严重肾功能不全患者禁用。甘珀酸钠能加速胃黏膜分泌黏 １．２．１ Ｈ：－受体阻滞剂 液，起到保护胃黏膜作用，也能促进胃黏膜上皮的再生。 Ｈ：．受体阻滞剂选择性竞争性抑制组胺和Ｈ受体结合，抑制壁细胞 ３抗幽门螺杆菌治疗 ￣ｃＡＭＰ产生及胃酸分泌减少，达到抑制胃酸分泌的目的。此类药物临 根除幽门螺旋杆菌是根除消化性溃疡的关键，防止复发。９０％的 床发展很快，具体抑制胃酸强、消除症状快、促进溃疡愈合疗效高的特 十二指肠溃疡患者能检查幽门螺旋杆菌，大约７０％的胃溃疡患者有幽 点。先后应用于临床的药物有甲氰咪胍、雷尼替丁、西咪替丁、法莫 门螺旋杆菌。因此在消化性溃疡的治疗抗幽门螺旋杆菌是关键所在。 替丁等。甲氰咪胍针对十二指肠溃疡疗效显著，研究发现，Ｄ］￣３ＯＯｍｇ／ 临床治疗一种药物很难起效，多采用联合治疗方案。临床上常用质子 次，使基础胃酸分泌降至零，用药４￣６周溃疡愈合可以到达７４￣／￣８０％， 泵抑制剂结合抗生素药物作为基础，如阿莫西林、克拉霉素、质子泵 症状消失。雷尼替丁是第二代Ｈ 一受体阻滞剂，抑酸作用较第一代甲 抑制剂，常规剂量７－１４ｄ为１个疗程，根除幽门螺旋杆菌７０％￣９０％。 氰咪胍强。口服，１５０ｍｇ／次，每臼２次，早晚饭时服。维持剂量每日 首次根除失败的患者，可以选择四联疗法作为二线方案，可以选用 １５０ｍｇ，于饭前顿服。法莫替丁的抑酸作用是甲氰咪胍的５０￣１００倍，是 铋剂、质子泵抑制剂和两种抗生索，如呋喃唑酮、四环素。疗程 雷尼替丁的７倍，作用时间较长，并且能抑制胃蛋白酶的分泌。成人１２１ １０￣１４ｄ。反复治疗无效的患者，根据菌株培养和药敏试验选择适合的 服：２０ｒａｇ／次，一日２次，或一次４０ｍｇ，临睡前服用。溃疡愈后的维持 抗生素 临床上治疗消化性溃疡，主要是针对病因治疗来选择适合的 量可减半。此要副作用小，但是肾功能不全者应遵医嘱调整剂量。 治疗方案。 １．２．２质子泵抑制剂 ４联合用药治疗 质子泵抑制剂具有吸收快、作用持久、抑制胃酸分泌明显、溃疡 联合用药主要针对伴有幽门螺旋杆菌感染的患者，目前常用的有 愈合快的优点，普遍应用于临床。临床上常用的药物有奥美拉唑、兰 二联疗法、三联疗法、四联疗法等。二联疗法常用奥美拉唑和庆大 索拉唑、泮托拉唑。奥美拉唑（洛赛克）自１９８８年上市以来，质子泵 霉素或与羟氨苄青霉素合用，对于根除幽门螺旋杆菌疗效好，并且 抑制剂称为治疗消化性溃疡的主要药物。常用剂量：２０ｍｇ／次，每日 副作用少。雷尼替丁（１５０ｍｇ，２次／ｄ）加呋喃唑酮（０．１ｇ￣０．２ｇ，３ ２次，奥美拉唑的作用强度是甲氰咪胍的８－２０倍。兰索拉唑是第二代 次／ｄ），愈合率达８６．４％，但ＨＰ根除率达８１．１％，也是比较好的联合用 的质子泵抑制剂，疗效优于奥美拉唑，常用剂量是３０ｍｇ／ｄ。泮托拉唑 药口】。三联疗法是在二联疗法的基础上增加一种抗生素。第９届世界胃 （Ｐａｎｔｏｔｒａｚｏｌｅ，潘妥、洛克）是最具特异性的质子泵抑制剂，对肝脏 肠大会工作组推荐了一个含铋剂的２周治疗方案，ＣＢＳ（１２０ｍｇ，４次 细胞色素Ｐ４５０酶系的活动无影响，与同服药物不发生相互作用，此 ／ｄ）＋甲哨唑（４００ｍｇ，３次／ｄ）＋羟氨苄青霉素（５００ｍｇ，４次／ｄ），根 药常与抗生素类药物联合用药，起到根除幽门螺旋杆菌感染的作用， 除率８０％以上，副作用较大。四联疗法一般是含铋的三联疗法与质子 如本药４０ｍｇ一日二次＋甲硝唑５０ｏｍｇ一日二次＋克拉霉素５００ｍｇ一日二 泵抑制剂或者Ｈ２受体阻滞剂组合，幽门螺旋杆菌根除率９２％￣９５％口】。 次，肾功能受损和老年患者剂量不宜超过４０ｍｇ／ｄ。严重肝衰竭的患者 克拉霉素０．２５ｇ＋枸橼酸钾０．２２ｇ＋替硝唑（０．２５ｇ，２次／ｄ）＋奥西康 ４０ｍｇ，隔日１次。 （２０ｍｇ，１次／ｄ），疗效好、不良反应少等优点，是目前临床常用治 ２保护胃黏膜治疗 疗幽门螺旋杆菌感染的药物。 胃黏膜具有防止氢离子反向扩散的作用，胃黏膜保护功能的下降 参考文献 是胃溃疡发生的主要病因。临床治疗时，应用胃黏膜保护剂能够提高 ［１］胡伏莲．消化性溃疡发病机制的现代理念［Ｊ】．中华消化杂志，２００５， 溃疡愈合，防止复发。主目前临床主要采用氢氧化镁、硫糖铝、胶态 ２５（３）：１８９． 次枸橼酸铋、甘珀酸钠（生胃酮）、前列腺素Ｅ等。硫糖铝不仅具有 ［２】王传功，林丽文，齐汝霞．消化性溃疡的治疗进展［Ｊ］．济宁医学院 保护胃黏膜的作用，而且具有抗酸的作用。１５服，１ｇ／次，一日３ ｇ。 学报，２００６，２９（３）：９０－９１． 胶态次枸橼酸铋能在水中高度溶解，在酸性环境（ｐＨ＜５）能形成枸 ［３］Ｇｒａｈａｍ ＤＹ，Ｏｓａｔｏ Ｍ Ｓ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ 橼酸铋和氢氧化铋沉淀，沉淀可以覆盖在溃疡的位置，有效保护溃疡 ｑｕａｄｒｕｐｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｈｔ ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｈｅｌ— 部胃黏膜，并且能杀灭幽门螺旋杆菌及促进前列腺素Ｅ２生成作用，临 ｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． 床应用较多。颗粒剂：ｌ包／次，３￣４次／ｄ，化水冲服，饭前半小时和 ２０００，１４（６）：７４５． ７４ ・实验研究・ ＣＯＯＣＨ 结构式： ００ｃＨ： 性质：无色单斜形结晶，能溶于醇和醚。熔点５４℃，沸点 １６３．５℃，相对密度１．１４７９（５４￣Ｃ），微溶于冷水，在热水中分解 。 １．２草酸二乙酯结构式 ＣＯＯＣ 卜 Ｃ０ ０Ｃ。ｔ－ 性质：无色油状液体，有芳香气味。相对密度１．０ ７ ８ ５ （２０／４Ｖ）。熔点－４０．６Ｖ。沸点１８５．４＂Ｃ。比热容１．８１Ｊ／（ｇ・℃）。与 乙醇、乙醚、丙酮等常见溶剂混溶，微溶于水 。 ２制备磺胺甲恶唑反应流程 匿喝 二ｎ＿ 至兰 ：厂匝 酰胺制备：克氏反应一酸化一环合一氨解一蒸醇一甩滤 本次工艺改进是在酰胺制备克氏反应这步（用草酸二甲酯替代草 酸二乙酯进行克氏反应），后续反应过程和原料不发生改变。 ３草酸二乙酯、草酸二甲酯合成５一甲基－３－甲酰基异恶唑（酰 胺）工艺过程 ３．１草酸二乙酯合成酰胺工艺过程 克氏： ＣＯ ＯＯＣｉ ＯＣ÷ｃＨ ｅ。 。 … Ｈ￣ＣＯＣＨ《ｃ。。ｃ Ｈ ＧＩＨ§ｉ ６ ａ一 。 。 ｉＯＨ酸化： ｃ¨＃ＣＯＣＨＣ Ｃ ＯＯＣ ：Ｈ ∞ ——一ｅ挂 ｃｏｃＨ｝ｅｏｃｏｏｃ №ｉＳＯ 环合： ｃｏ ∞ ｊ……一 ０Ｈ ｏ 氨解： 。。∽ 一。…………… 。。。 ３．２草酸二甲酯合成酰胺工艺过程 克氏： ｝？！芒００。 。。Ｈ±。。 ｉ ≈ … Ｃ，Ｈ｝ＣＯＣＨＣＣ６ ＯＯＣＨ ２。 。 捌８ 酸化： ＣＨ，ＣＯＣＨＣ Ｃ ＯＯＣＨ ：Ｈ。ＳＯ《…ＣＨ：ＩＯＯＣＨ，ＣＯＣＯＯＣＨ￣’： ＳＯ ６ Ｍａｙ ２０１２，Ｖｏ１．１０，Ｎｏ．１４ 环合： 。。 瓢 ∞ ㈣ ∞；…… ２ ∞ ８。 ” ０ 氨解： ∞∞ 一 一— 一例 从草酸二乙酯和草酸二甲酯的反应方程式看出，两者反应过程相 似，最终生成的中间体都为５一甲基一３一甲酰基异恶唑。 ４现场实际生产 ４．１生产操作过程 ４．１．１生产设备 现有设备，草酸二甲酯溶解罐。 ４．１．２操作过程 克氏： 将克氏反应罐洗净，降温至２０－４０＂Ｃ，加入计量好的甲醇和甲醇钠， 搅拌升温并调节罐温保持在２０－４０＂Ｃ。将计量好的丙酮加入溶解罐，后投 入草酸二甲酯，溶解１ｈ左右，待溶解完全。将混合液在２ Ｏ℃均匀滴人 反应罐，控制在Ｉ￣Ｉ．５ｈ左右滴完，于４Ｏ、４７℃保温反应２ｈ。 酸化： 反应结束降温至０－１０￣Ｃ，控制温度在０－２５￣Ｃ均匀快速滴加浓硫酸。 环合： 酸化完毕，立即投入硫酸羟胺，搅拌升温至６８－７２＂Ｃ反应６ｈ。 氨解： 环合完毕，降温至ｌＯＶ以下，通人液氨，通氨时间约２ｈ，停止通 氨，然后升温至３５，，－４．２￣Ｃ，氨解反应２ｈ。 蒸醇： 氨解完毕，开启水冲真空泵，升温蒸醇，保持真空度 在－ｏ．０６－－０．０９Ｍｐａ，至蒸醇完毕，控制蒸醇最后温度不超过７５￣Ｃ。加入计 量好的饮用水，升温至９０～９５￣Ｃ搅拌溶盐３０ｍｉｎ，完毕后降温至３５－－４５￣Ｃ 后脱水，以少量多次饮用水涤至液体无色，甩干得酰胺湿品。 ４．２将生产的酰胺经检验合格后投入后续岗位生产，最终得到得到磺 胺甲恶唑，３３ 。 ５产品收率及质量分析 ５．１产品总收率：见表１。 分别用草酸二乙酯和草酸二甲酯各生产磺胺甲恶唑成品各１０如 下：见表２。 表２生产磺胺甲恶唑成品 产品名称 总收率（％） 磺胺甲恶唑（草酸二乙酯） ４７．６ 磺胺甲恶唑（草酸二甲酯） ４７．３ 由上图表分析，草酸二甲酯生产的磺胺甲恶唑和草酸二乙酯生产 的磺胺甲恶唑总收率相差不大， ５．２选取１０批使用草酸二乙酯生产的磺胺甲恶唑成品，对其质量进行 统计分析：见表３。 用草酸－＇Ｌ酯生产的磺胺甲恶唑符合美国药典要求。 选取１０￣ｔＬ使用草酸二甲酯生产的磺胺甲恶唑成品，对其质量进行 统计分析： 用草酸二甲酯生产的磺胺甲恶唑符合美国药典要求。 ６结论 ①本次工艺改进只针对草酸二甲酯替代草酸二乙酯作为起始原料 进行克氏反应。后续原料和工艺路线相同。草酸二甲酯生产的磺胺甲 恶唑总收率与草酸二乙酯生产的磺胺甲恶唑收率相差不大，草酸二甲 ２０１２年５月第１０卷第１４期 ・实验研究・ ７５ 表１产品总收率 酯的价格较草酸二乙酯低，最终生产的产品成本有一定的降低。②该 ［２】姚斐．草酸二甲酯中硫酸根的测定【ｃ］．第１１届全国离子色谱学 工艺改进，只增加了草酸二甲酯溶解罐，产生的费用较低。③草酸二 术报告会论文集，２００６（１ １）：２８—３０． 甲酯和草酸二乙酯生产的磺胺甲恶唑成品质量符合美国药典标准。综 ［３］汪树清，刘春志，张道远．草酸二乙酯的催化合成［Ｊ］．广东化工，１９９５， 上得出，通过草酸二甲酯替代草酸二乙酯工艺路线，成品的质量能满 １（１）：５５． 足质量标准，并且产品的成本有一定的降低，极大地增强了磺胺甲恶 ［４］Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａ— 唑在市场上的竞争力。 ｃｏｐｏｅｉａ．Ｕ．Ｓ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ １２６０１ 参考文献 Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ［Ｐ］．ＭＤ ２０８５２，２００９，３（ＵＳＰ３２一 ［１］计志忠．化学制药工程学【Ｍ］．北京：化学工业出版社，１９９７：１５４． ＮＦ２７）：３６２６—３６２７．
